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1、药品不良反应监测朱春辉一、概述药品不良反应20世纪60年代“反应停事件”被看作是药品不良反 应监测史上的里程碑。一、概述反应停事件沙利度胺（反应停）是1957年首先在德国上市的 治疗孕妇妊娠呕吐的药物。1961年10月，三位德国医生在当时西德的妇产学 科会议上报告了一些海豹肢畸形儿的病例，引起了重 视。长时间调查发现该药在17个国家里共引起海豹肢畸 形1万多人。此外，还引起有可能威胁生命的多发性 神经炎1300多例。一、概述药品不良反应监测的形成百余年来，全世界发生了几十起 致死、致残的药害事件。正是药害事件的严重性，引起了 医药工作者的密切关注，世界各国 药品监督管理部门也日益认识到加 强上
2、市后药品安全监管的必要性和 急迫性。二、药品不良反应的监测方法监测方法1 自发呈报系统6 自动记录数据库2 义务性监测3 处方事件监测 5 分析流行病学4 集中监测系统1 自发呈报系统(Spontaneous Reporting System)又称自发报告系统（Voluntary Reporting System）， 在英国由于该报告系统所用的报告卡为黄色，故称其为 黄卡系统(Yellow Card Scheme)。是最常用的一种监测方法，是WHO国际药品监测计划 大多数成员国采用的方法。1 自发呈报系统(Spontaneous Reporting System)分为：（1）正式自发呈报监测：
3、主要是由专门的国家药物 监测机构组织法定的药品不良反应呈报。（2）非正式自发呈报监测：资料来源主要是通过医 药学杂志期刊的报道1 自发呈报系统(Spontaneous Reporting System)正式自发呈报监测的一般程序：可疑ADR病例 填写ADR报告表上报医院/地区 ADR 监测中心国家 ADR 监测中心登记 存档 筛评筛选、分类 汇总、反馈下级中心1 自发呈报系统(Spontaneous Reporting System)1监测范围 广，监测所 有患者及药 品，不受时 间限制。2最为经济， 耗资少，便于 推广。3可发现罕见 的、新的不良 反应及特殊人 群和药物合用 发生的不良反 应
4、。4可及早发 现潜在药品 不良反应问 题的信号。优点：1 自发呈报系统(Spontaneous Reporting System)过度归因（Over- ascertainment）:本 身不是药品不良反 应归属于药品不良 反应。缺点低归因（Under- ascertainment）: 本身是药品不良 反应的而不认为 是药品不良反应 。漏报：知道是 药品不良反应 但不报告。2 义务性监测(Mandatory or Compulsory Monitoring)义务性监测是瑞典采用的监测方法，从1965年开 始建立。建立之初，采取不分轻重，不论药品使用说明书上 是否已经列入，可疑即报。1975年以后
5、，主要收集严重的、致死的和说明书 上没有列入的药品不良反应为主。2 义务性监测(Mandatory or Compulsory Monitoring)在自愿报告的基础上， 要求医师报告所发生的每 一例属于上述范围的不良 反应，从而发展成为义务 性监测报告制度，使报告 率大为提高。3 处方事件监测(Prescription Event Monitoring)1965年，由英国统计学家David Finney首先提出。1977年，英国南安普敦大学教授Inman创立药物安 全监测研究小组 (Drug Surveillance Research Unit, DSRU)并准备PEM系统。1982年，正式
6、开始PEM。所用调查表为绿色故又称绿卡系统(Green Card Scheme)3 处方事件监测(Prescription Event Monitoring)患者药房处方计 价局PPADSRUDSRU处方药处方处方Text新药邮寄绿卡辨别暴 露人群处方 数据库数据录入 分析 得出结果回收绿卡3 处方事件监测(Prescription Event Monitoring)优点：能迅速从开过监测药物的医生处获得报告非干预性，对医生习惯，处方药物无影响对所发生的药品不良反应高度敏感基于人群资料，无外源性选择偏倚可监测潜伏期较长的不良反应相对于前瞻性定群研究费用较少一定时期内药物暴露和不良反应发生数较可
7、信3 处方事件监测(Prescription Event Monitoring)治疗分配 无系统性 随机，数 据较难统 计1可信性取 决于绿卡 回收率2缺点：4 集中监测系统(Intensive Monitoring System)在一定时间、一定范围 内根据研究目的，详细记 录药物和药品的不良反应 的发生情况，以探讨药品 不良反应的发生规律。4 集中监测系统(Intensive Monitoring System)1 1重点医院监测(Intensive Hospital Monitoring)2 2重点药品监测(Intensive Medicines Monitoring)4 集中监测系统(
8、Intensive Monitoring System)重点医 院监测指定有条件的医院，报告药品不良反应 和对药品不良反应进行系统监测研究。最成功的医院集中监测是波士顿药物监测协作计划。每个病房都设置中心，每名护士负责20-30名患者， 每份病例包括入院记录、服药开始和终止记录、药品不 良反应调查和出院记录四方面内容。4 集中监测系统(Intensive Monitoring System)重点药 品监测主要是对一部分上市新药加强监测， 以利于及时发现一些未知的或非预期的 不良反应。哪些新药需要重点监测通常由 药品不良反应专家咨询委员会决 定。4 集中监测系统(Intensive Monito
9、ring System)优点：资料详尽、数据准确可靠，可计算 药品不良反应发生率。缺点：数据代表性差、缺乏连续性，费用 较高，应用受一定限制。5 分析流行病学(Analytical Epidemiology)又叫分析性研究，对所假 设的病因或流行因素进一步 在选择的人群中探找疾病发 生的条件和规律，验证所提 出的假设。5 分析流行病学(Analytical Epidemiology)队列研究从有无可疑原因（病因） 是否发 生结果（疾病），时间上是前瞻的， 故又称前瞻性研究。病例对 照研究从疾病（结果） 病因（原因）， 时间上是回顾性的，故又叫回顾性研 究。5 分析流行病学(Analytical
10、 Epidemiology)病例对照研究：拟研究的疾病为怀疑药物引起的不良反应，假说 因素是可疑药物。简单地说，是比较发生了药品不 良反应的病例与未发生药品不良反应的对照组中服 用药物百分比是否存在差异。见下表15 分析流行病学(Analytical Epidemiology)发生ADR人 数 （病例组 ）未发生ADR人 数 （对照组）合计服用可疑药物 未服用可疑药 物 合计a c a+cb d b+da+b c+d a+b+c+d表1P1=a/(a+c) ; P2=b/(b+d) 。比较P1和P2是否有统 计学差异，有则提示药物与不良反应存在因果关系。5 分析流行病学(Analytical
11、Epidemiology)优点:(1)易于开展，样本相对较小。(2)省事、 省时、省费用，短期内完成并获得结果。 缺点:(1) 统计有显著性提示有联系不能肯定。 (2)病例及样本代表性差，不一定代表总体。 (3)暴露史靠回忆获得，可靠性不等，易偏倚。 (4)不能直接获得发病率及相对危险度。5 分析流行病学(Analytical Epidemiology)队列研究：将特定人群分为暴露于某因素（用药）与非暴露于 某因素（不用药）或不同暴露水平的亚组（用药剂量 不同），追踪观察一段时间，比较两组或各组间的药 品不良反应发生率或死亡率的差异，以检验该因素（ 药物）是否是否能影响发病（发生药品不良反应）
12、的 假说。5 分析流行病学(Analytical Epidemiology)发生ADR人 数未发生ADR人 数合计服用可疑药物 （暴露组）aba+b未服用可疑药 物 （非暴露组）cdc+d合计a+cb+da+b+c+dP1=a/(a+b) ; P2=b/(c+d) 。比较P1和P2是否有统 计学差异，有则提示药物与不良反应存在因果关系。5 分析流行病学(Analytical Epidemiology)优点:(1)可全面地描述疾病的自然史、病程和暴 露的结果。(2)可计算暴露组与非暴露组的药品 不良反应发生率。(3)可测量已知暴露因素的相 对危险度和归因危险度。缺点:(1)越是罕见疾病越需要大量的观察对象。 (2)随访时间长，费用高。(3)暴露因素不易控制 。(4)存在混杂因素、失访等。(5)不良反应发生 率低的，有时不易做到。6 自动记录数据库(Automated Database)自动记录数据库并非为药物 流行病学研究设计，它仅仅是 现行医疗管理体制的副产品， 因此成本低廉，而且是基于人 群资料，无回顾和访谈偏倚， 故极适合药物流行病学研究。Zhu chun hui
