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1、国际治疗实践及 -内酰胺酶抑制剂在院内感染中的作用Murat Akova, M.D. Hacettepe大学医学院 感染病科 土耳其安卡拉ICU中的耐药率变迁 NNIS 1999年与199498年比较NNIS system report. Am J Infect Control 2001;29(6):40421.耐药率变化幅度%外膜胞浆膜孔蛋白肽聚糖-内酰胺酶PBP-内酰胺类抗生素的屏障-内酰胺酶青霉素 (有活性)青霉噻唑酸(无活性)-内酰胺酶 作用方式ONSONS-内酰胺酶的分类分组 底物 抑制作用 举例 1 头孢菌素 - AmpC, MIR-1 2a 青霉素 + 革兰阳性菌青霉素酶 2b
2、青霉素 + TEM 1-2, SHV 1-2 2be 青霉素、头孢、氨曲南 + TEM 3-26, SHV 2-6 2br 青霉素 + TEM 30-36 2c 青霉素、羧苄西林 + PSE 1,3,4 2d 青霉素、苯唑西林 + OXA 1-11 2e 头孢菌素 + 普通变形杆菌、脆弱拟杆菌 2f 青霉素、头孢、碳青霉烯类 + 阴沟肠杆菌、粘质沙雷菌 3 所有-内酰胺类(除氨曲南) - 嗜麦芽窄食单胞菌、脆弱拟杆菌 4 青霉素 - 洋葱伯克霍尔德菌Bush K, Jacoby G, Medeiros A. AAC 1995;39(6):121133.-内酰胺酶的分类类别 活性部位 举例A丝氨
3、酸几乎所有的质粒霉， 克雷伯菌属、 普通变形杆菌、拟杆菌属 中的染色体酶BZn+ 嗜麦芽窄食单胞菌中的染色体酶 铜绿假单胞菌中的质粒酶 (IMP-1) C丝氨酸染色体介导的Amp CD丝氨酸肠杆菌科中的OXA酶 质粒介导Ambler, RP. 1980TEM-1最早报道的质粒介导的酶，1965年报道 见于2060%的肠杆菌科细菌 分离率比TEM-2, SHV-1和OXA-1高10倍 流感嗜血杆菌中240% 淋球菌中140% 假单胞菌中1280.5 MRSA12816 青霉素敏感的 肺炎链球菌0.120.12流感嗜血杆菌642.0 卡他莫拉菌640.12脆弱拟杆菌322Campoli-Richa
4、rds DM, Brogden RN. Drugs 1987;33:577-内酰胺酶抑制剂 体外活性MIC90 (mg/L) 细菌氨苄西林 氨苄西林+舒巴坦大肠埃希菌1284 肺炎克雷伯菌1284 普通变形杆菌 1284 肠杆菌属 128 64 粘质沙雷菌 128 64 铜绿假单胞菌 128 128Campoli-Richards DM, Brogden RN. Drugs 1987;33:577-内酰胺酶抑制剂 体外活性MIC90 (mg/L)细菌 头孢哌酮/舒巴坦 替卡西林/克拉维酸 哌拉西林/三唑巴坦MSSA1.02.02.0 流感嗜血杆菌 0.50.55 d)或有 MDR病原菌 的危险
5、因素是否选择抗菌谱有限 的抗生素对MDR病原菌 有效的治疗广谱治疗核心病原菌 + 抗生素铜绿假单胞菌氨基糖苷类或不动杆菌属 环丙沙星/大剂量左氟沙星+ 下列药物之一头孢他啶，头孢吡肟 或头孢哌酮(舒巴坦)， 哌拉西林-三唑巴坦，碳青霉烯类， 氨曲南MRSA利奈唑胺或糖肽类ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388抗菌谱有限的治疗方案核心病原菌 肺炎链球菌 MSSA 流感嗜血杆菌 肠道革兰阴性杆菌 肠杆菌属 大肠埃希菌 克雷伯菌属 变形杆菌属 沙雷菌属核心抗生素 二代头孢菌素或非抗假单胞菌 的三代头孢菌素 -内酰胺酶抑制剂合剂 厄他培南 如果对青霉素过
6、敏 克林霉素 + 氨曲南 大环内酯类 + 氨曲南 新喹诺酮类ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388舒巴坦/头孢哌酮与头孢噻肟比较设盲的多中心试验 341例临床可评价患者 舒巴坦/头孢哌酮 - 1 g bid (117例) 舒巴坦/头孢哌酮 - 2 g bid (113例) 头孢噻肟 - 1 g bid (111例) 疗程 14天Saito HK et al. Chemotherapy 1985;33 (suppl.2):184.舒巴坦/头孢哌酮与头孢噻肟比较%Saito, et al. Chemotherapy 1985;33 (suppl.2)
7、:184舒巴坦/头孢哌酮治疗下呼吸道感染28个中心开展的前瞻性试验 2 x 2g 舒巴坦/头孢哌酮 临床评价217例患者 109例COPD 87例肺炎 15例肺脓肿 6例肺气肿成功率%Ishibashi T, et al. Jpn J Antibiot 1990;43:239 舒巴坦/头孢哌酮与亚胺培南比较开放的随机化试验 61例临床可评价患者 舒巴坦/头孢哌酮 1 g bid (31例) 亚胺培南 1-2 g bid (30例) 疗程 714天 分离的病原菌 肺炎克雷伯菌 (30.6%) 假单胞菌属 不动杆菌属 流感嗜血杆菌 葡萄球菌Li J et al. Chin J Intern Med
8、 1996;35:819共分离49株细菌 都对舒巴坦/头孢哌酮敏感 1株对亚胺培南耐药 2/3的分离株产生内酰胺酶 亚胺培南组2例患者退出研究舒巴坦/头孢哌酮与亚胺培南治疗呼吸道感 染的比较%Li J et al. Chin J Intern Med 1996;35:819用舒巴坦/头孢哌酮治疗院内肺炎24例患者 (平均年龄56岁) 最大每日剂量4:4 g，分两次 平均疗程 13天 (范围1021天) 分离的病原菌 铜绿假单胞菌37.5% 无硝不动杆菌16.7% 肺炎克雷伯菌 16.7% 阴沟肠杆菌8.3% 大肠埃希菌、洋葱假单胞菌、粘质沙雷菌 4.2%Suwangool et al. J I
9、nfect Dis Antimicrob Agents 1999;16:65治愈或好转17/24 (71%) 细菌清除率16/24 (67%) 未清除率7/24 (29%) 二重感染1/24 不良反应 一过性转氨酶升高 (2) 血栓性静脉炎 (1)用舒巴坦/头孢哌酮治疗院内肺炎Suwangool et al. J Infect Dis Antimicrob Agents 1999;16:65氨苄西林/舒巴坦治疗吸入性肺炎70例吸入性肺炎患者 37 例用氨苄西林/舒巴坦治疗 33 例用克林霉素+二代或三代头孢菌素 直到临床和放射学检查痊愈 平均疗程 分别为23天和24天 临床有效率 治疗结束时分
10、别为73%和67%；治疗结束后7-14天分别为68%和64%Allewelt M et al. Clin Microbiol Infect 2004;10:163-内酰胺酶抑制剂对不动杆菌的 活性所有酶抑制剂都有内在活性 舒巴坦的活性最强 MIC90 (mg/L)舒巴坦7.71 三唑巴坦22.10 克拉维酸28.40Byungse S et al. Diagn Microbiol Infect Dis 1995;21:111鲍曼不动杆菌对酶抑制剂合剂的敏感性敏感率%Shi ZY et al. Diagn Microbiol Infect Dis 1996;24:81n=248氨苄西林/舒巴坦治
11、疗鲍曼不动杆菌感染外科ICU10例患者中感染暴发流行 鲍曼不动杆菌对 包括亚胺培南在内的所有-内酰胺类耐药 只对下列药物敏感 氨苄西林/舒巴坦 头孢哌酮/舒巴坦 多粘菌素B 用氨苄西林/舒巴坦治疗3天，9/10例患者临床好转Urban C et al. J Infect Dis 1993;168:1602氨苄西林/舒巴坦治疗鲍曼不动杆菌感染59例患者分离出对亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌 18例感染 细菌只对舒巴坦和多粘菌素B敏感 限制酶切图谱分析发现耐药菌的图谱与亚胺培南和阿米卡星敏感的菌株的图谱相似 但是，与广谱敏感的菌株的图谱有很大不同 针对头孢菌素耐药的克雷伯菌属而大量使用亚胺培南是主要原
12、因Go ES et al. Lancet 1994;344:1329鲍曼不动杆菌所致的菌血症79例院内鲍曼不动杆菌菌血症 58 (73%)例患者用恰当的抗生素治疗16 + 8天 41 (52%)例死亡 27 (34%)例死于菌血症患者例数治愈率%亚胺培南42 83氨苄西林/舒巴坦887.5头孢他啶743奈替米星10Cisneros J et al. Clin Infect Dis 1996;22:1026鲍曼不动杆菌的敏感率敏感率%Cisneros J et al. Clin Infect Dis 1996;22:1026上海和香港的鲍曼不动杆菌耐药率比较耐药率%Ling KW et al.
13、Med Princ Pract 2005;14:338n=212舒巴坦 + 氨苄西林治疗鲍曼不动杆菌感染42 例多重耐药鲍曼不动杆菌感染的患者 手术切口 (19) 气管支气管炎 (12) UTI (7) 导管相关的菌血症 (2) 肺炎 (2) 18 例用舒巴坦 (3 x 1 g) 只有1例失败 24 例用氨苄西林/舒巴坦 (3 x 2:1 g) 只有2例失败Corbella X et al. J Antimicrob Chemother 1998;42:793氨苄西林/舒巴坦的成本效果分析48 例鲍曼不动杆菌菌血症患者 用氨苄西林/舒巴坦或亚胺培南治疗 两个治疗组的所有参数都相似 菌血症天数
14、(4天 和 2天) 退热和白细胞增多消退 成功率 住 ICU时间 (13天和10天) 氨苄西林/舒巴坦治疗的费用明显较少 (分别为$500和$1500)Jellison TK et al. Pharmacotherapy 2001;21:142结论对-内酰胺类抗生素耐药的问题遍及全球 不同国家的-内酰胺酶分布有很大不同 必须有当地的监测数据 由质粒介导的 -内酰胺酶造成的耐药发展很快 使用新的头孢菌素最多的地方耐药率也最高 这些酶大多可以被 -内酰胺酶抑制剂所抑制结论合理调配使用抗生素，造成抗生素选择的情况可能比较少 最初的经验性抗菌治疗方案应当恰当 覆盖耐药病原菌 对铜绿假单胞菌和/或不动杆菌属有活性的-内酰胺酶抑制剂合剂适合作为多种院内感染的备选治疗用药
