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1、心房颤动：分子基础和细胞 电生理学机制陈义汉同济大学附属同济医院心脏内科 同济大学医学遗传研究所 同济大学心肺血管疾病研究所 同济大学医学院人类疾病基因研究中心长城国际心脏病学会议汇报提纲： 我们的研究工作 心房颤动的分子基础 心房颤动的电生理学机制我们的研究工作我们的研究工作第一个心房颤动致病基因的识别Science 2003; 299: 251-4 第一步：染色体定位第二步：定位候选第三步：功能反证Chromosome 11p15.5图：分子标测表：疾病基因座位和11号染色体15个标记物连锁分析基因座位：D11S1363和D11S1346之间遗传距离：19.6 cM, -12 MbKCNQ
2、1（OMIM 192500）DRD4（ OMIM 126452）KCNQ10T1LIT1KCNJ11 （ OMIM 600359）KCNC1 （ OMIM 176258）ADRBK1 （ OMIM 109635）CALCA （ OMIM 114130）CALCB （ OMIM 1141600）SLC22A1L候选基因：图：KCNQ1通道蛋白S140G突变图：KCNQ1突变位于高度保守区域图：KCNQ1及其Beta亚基 KCNE1、KCNE2、KCNE3 KCNQ1、 KCNE1、KCNE2、KCNE3图：S140G改变KCNQ1-KCNE1离子通道功能 彻底改变Iks门控效应和动力学：1、 瞬
3、时激活和失活2、线性电流-电压关系3、外向钾电流放大4、内向钾电流形成 与LQT变异功能相反图：S140G改变KCNQ1-KCNE2离子通道功能 显著放大背景电流1、内向电流2、外向电流3、293B特异阻滞 R190Q相反 G269D相反 Y315S相反 R555C相反第二个心房颤动致病基因的识别Am J Hum Genet 2004; 75: 899-905 第一步：采集心房颤动家系临床遗传学资料和血液标本；第二步：确立候选基因，筛查变异；第三步：变异体保守性分析；第四步：健康人群分析，排除多态性；第五步：功能研究反证；第六步：排除导致其他疾病的可能性。图：心房颤动家系临床特征和系谱图 28
4、个家系 462个对照 9个省市 5年的采集图：KCNE2 R27C变异导致心房颤动 KCNQ1 HERG KCNE1 KCNE2 KCNE3 KCNE4 KCNE5 Kir2.1 Ankrin B图：KCNE2 R27C变异导致背景电流放大 KCNQ1 E1 T8A E1 Q9E HERG HCN1 HCN2 HCN4第三个心房颤动致病基因的识 别Biochem Biophys Res Commun. 2005; 332: 1012-9第一步：家系中氨基酸替换的识别第二步：替换不存在于420例健康对照第三步：替换存在于高度保守区域第四步：该替换产生心房颤动独特的“功能获得”性电生理效应第五步：
5、KCNJ2基因在心房组织高表达第六步：确立该替换属于致病突变第七步：证明该突变不影响KCNJ2基因编码蛋白Kir2.1通道的装配第八步：证明该突变影响Kir2.1通道的电导性第九步：该突变稳定静息膜电位，缩短有效不应期，启动心房颤动图：心房颤动家系系谱图图： Kir2.1突变序列图：Kir2.1V93位置图：Kir2.1mRNA在心脏中的表达图：V93I改变Kir2.1通道功能 图：V93I对Kir2.1通道产生功能获得效应 新的心房颤动致病基因座位to be submitted 图：分子标测Chromosome 10p11-q21 ABC图：心房颤动ECGs和室上性快速心律失常图：心房颤动致
6、病基因座位的遗传距离心房颤动的分子基础心房颤动的分子基础动作电位的离子流：INa、ICa-L、If、INa/Ca、Ito1、Ito2、Ikr、Iks、Ikur、IK-ATP、IK-Ach和IK1等。相应的离子通道：HCN、Cach2a、SCN5A、KVLQT1、MinK、HERG、MiRP1、Na+-Ca2+交换器、Kv1.4、Kv4.2、Kv4.3、Kv1.5、Kir6.1/2、Kir3.1-Kir3.4和Kir2x等。 Cardiac Electrophysiology ICa-L、IK-Ach和IK1可能是心房颤动颤动 的重要离子流基础础，而相应应的离子通道蛋白则则可能是心房颤动颤动 的
7、关键键分子底物。 Nature 2002; 415: 219 心房颤动颤动 的重要分子特征是ICa-L通道功能下降。ICa-L电流下降可能起源于1c、b/c亚单亚单 位转录转录 降低或ICa-L通道下调调。ICa-L通道下调调可以保护护心肌细细胞免受心房颤动时颤动时 快速收缩缩活动动引起的致死性钙钙超载载危害。然而，这这种保护护机制同时缩时缩 短动动作电电位时时程和ERP，从而促成了心房颤动颤动 的维维持。IK-Ach通道敲除型小鼠不能被诱发心房颤动颤动 。IK-Ach通道在小鼠心房颤动颤动 发生中的重要作用。Dobrev等观察到，心房颤动颤动 时人类心房心肌细胞IK1电流密度是正常窦性心律时
8、的2倍。Van Wagoner等和Bosch等的独立的研究，也获得类似的结果。IK1可能与心房颤动颤动 相关。ICa-L、IK-Ach和IK1通道功能的变变化究竟是心房颤动颤动 的原因还还是结结果？心房颤动颤动 的无辜“旁观观者”？相邻邻心肌细细胞间间的连连接结结构称为缝为缝 隙连连接。缝缝隙连连接则则由连连接蛋白构成。连连接蛋白为为多基因家族。在哺乳动动物心脏脏，存在多种连连接蛋白。例如Cx37、Cx40、Cx43、Cx45、Cx46和Cx50。连连接蛋白异常可能引起传导传导 速度的异质质性，诱发诱发 折返和AF的发发生。证证据表明Cx40可能与术术后AF的发发作有关。 细胞间和细胞内的信号
9、传输大大地依赖于信号转导系统。离子通道的功能活动也接受信号转导系统的调节。-肾上腺素受体以及其他几种蛋白调控由通道蛋白KVLQT1和MinK形成的Iks电流。线线粒体炎症退变变MAP激酶甲状腺素RAS系统统其他1997年Brugada：第10号染色体10q22-q24；三个西班牙家系，呈现常染色体显性遗传；心房颤动初发年龄为2-32岁；表现为孤立性心房颤动；其中一个家族26个个体中10个发生心房颤动；基因座位定位在相当小的范围之内；致病基因的识别工作正在进行之中。 Brugada et al.Ellinor等分析了一个常染色体显性遗传的心房颤动家系；发病年龄范围为21-72岁，平均50岁；心房
10、颤动首先表现为阵发性，然后变成持续性或持久性它们一样归类为孤立性心房颤动；Ellinor等将该基因座位定位在第6号染色体6q14-16。 Ellinor et al.Oberti等发现一个常染色体隐性遗传的心房颤动家系；心房颤动始于胎儿时期；部分患者出现室性心动过速、猝死和心肌病变；杂合子携带者心电图上P波明显增宽；他们将AF致病基因座位定位在第5号染色体5p13。Oberti et al.Hong等发现一例胎儿时期的心房颤动和短QT综合征；突变基因KCNQ1，突变体V141M；突变体的功能改变同我们发现的KCNQ1 S140G。Hong et al.lamin A/C：非心脏表现型和心脏表现
11、型（心房颤动、扩张性心肌病和传导系统病变lamin A/C：非心脏表现型和心脏表现型（心房颤动、扩张性心肌病和传导系统病变）。ANK-B：长QT综合征、心房颤动和窦房结功能不全。SCN5A：倾向发生早发扩张性心肌病和心房颤动。其 他正如先天性长QT综合征一样心房颤动分子基础已经超越离子通道；多种因素参与了心房颤动的发生类似于多基因遗传病冠心病和高血压病等；初步的资料使我们相信心房颤动的分子基础研究可能需要跨越漫长的道路。 心房颤动的电生理学机制心房颤动的电生理学机制20世纪初叶(Luwis et al)：“概念性框架”。20世纪中叶(Moe et al)：“多环折返假说”。20世纪晚叶(Haissaguerre et al)：“局灶驱动假说”。20世纪中晚叶(Jalife et al)：“自旋波假说”。图：肺静脉图：钾通道分类图：最简单的钾通道图：钾通道的进化AF Atrium 1W图：线粒体ATP酶AF Atrium 16WNormal ventricle图：细胞外钾浓度对IK1的影响图：IK1过表达对AP的影响深深地感谢！
