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1、糖尿病的口服降糖药物糖尿病控制目标 在2型糖尿病病人中仅有15%开始时单纯 饮食疗法可达到满意的控制标准 一年以后，这15%的病人中大部分血糖 逐渐升高，必须在饮食疗法的基础上加 口服降糖药才能使血糖控制满意。 这意味着2型糖尿病发病一年后90%以上 的病人必须使用口服降糖药。 口服降糖药物分类(一）胰岛素促泌剂 磺酰脲类非磺酰脲类 （二）双胍类（三）糖苷酶抑制剂（四）噻唑烷二酮类（五）其他 （一）胰岛素促泌剂 磺酰脲类 第一代 氯磺丙脲 甲苯磺丁脲 格列苯脲 格列齐特 第二代 格列吡嗪 格列喹酮 格列美脲 非磺脲类 胰岛素促泌剂 也为餐时血糖调节剂，目前临床上常用的为 1、瑞格列奈（诺和龙
2、0.5mg，1 mg，2mg） 2、那格列奈(唐力 120mg) （二）双胍类 二甲双胍 （格华止，迪化糖啶） 苯乙双胍（降糖灵） （三）糖苷酶抑制剂 -糖苷酶抑制剂（拜糖平，卡博平） 双糖苷酶抑制剂（倍欣）（四）噻唑烷二酮类 曲格列酮 罗格列酮（文迪雅） 吡格列酮（瑞彤） 环格列酮 恩格列酮 （五）其他（正在研制开发的新药） 1、 醛糖还原酶抑制剂 2、 应激激动剂 3、 胰淀素拮抗剂 4、 胰高糖素样肽-1 5、 糖异生抑制剂（乙莫舍克，乙酰肉毒碱 转换酶抑制剂） GLP-1相关类 在进餐后，食物可刺激肠道细胞分泌GLP-1和 GIP。两者作为肠道激素，可以通过增加胰岛素 敏感性、促进胰岛
3、素分泌等作用影响糖代谢。最 早研究表明，输注GLP-1持续6周可使HbA1c降 低1.3%左右，胰岛素敏感性增加约77%。 但GLP-1可被DPP-4酶降解失活，因此，新降糖 药DPP-4抑制剂和GLP-1类似物应运而生。 SGLT-2抑制剂 DPP-4抑制剂 ：DPP-4抑制剂通过抑制 DPP-4而减少胰高血糖素样肽-1（GLP-1） 在体内的失活，增加GLP-1在体内的水平。 GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素 分泌，抑制胰高血糖素分泌。目前国内上 市的DPP-4抑制剂为西格列汀。包括中国2 型糖尿病患者在内的临床试验显示，DPP-4 抑制剂可将HbA1c降低0.5%1.0%。DP
4、P- 4抑制剂单独使用不增加低血糖发生的风险 ，不增加体重。 SGLT-2承担了肾脏90%的葡萄糖重吸收， 选择性抑制SGLT-2便可通过增加尿糖、减 少能量摄入而降低血糖水平。而增加尿糖 尚未发现对患者有致病表现，此类药物由 此而出现。生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模 式磺脲类药物受体磺酰脲类药物作用机理 刺激胰岛细胞分泌胰岛素 可与细胞膜上的SU受体特异性结合，关闭K+通 道 ，使膜电位改变，开启Ca2+通道 ，细胞内Ca2+ 升高，促使胰岛素分泌 外周作用 减轻肝脏胰岛素抵抗 减轻肌肉组织胰岛素抵抗磺脲类药物 胰外作用的估计 磺脲类药物也可通过胰外作用 降低血糖， Miller等通过测
5、定每个药的胰岛素增加值 和血糖降低值的比率PI/BG来确定其胰 外作用强度。比值越低表明降低血糖所需 胰岛素越少，也说明胰外作用越强磺脲类药物适应症 (1)磺脲类药物主要适应于尚有一定胰岛功能， 经饮食运动疗法仍不能满意控制血糖的2型糖 尿病病人，一般病程14mmol/L 称为原发 失效，发生率为20%-30%。 其原因可能有缺乏饮食控制，严重的细胞 功能损害等。 治疗是在饮食控制的基础上改用胰岛素或- 糖苷酶抑制剂治疗。磺脲类药物的继发性失效 糖尿病患者服用磺脲类药物治疗初期能有效地 控制血糖，但长期服用后疗效逐渐下降，血糖 不能控制，甚至无效。 判定标准是每天应用最大剂量、疗程3个月、 空
6、腹血糖仍10mmol/L、HbA1c9.5%，称为 继发性失效，其发生率约为20%-30%，年增长 率为5%-10%。 在诊断糖尿病时空腹血糖12 mmol/L者晚期发 生口服降糖药继发失效的可能性较大。它的发 生与胰岛细胞功能下降和外周组织的胰岛素 抵抗密切相关。 其它导致口服降糖药继发失效的因素 （1）饮食控制不佳，活动量过少； （2）未遵医瞩，或剂量不够，或吸收障碍； （3）同时发生了其他疾病，或发生了某种应 激状态（精神刺激、焦虑）； （4）使用了升高血糖的药物，如糖皮质激素 、 雌激素等； （5）病例选择不当。 继发性失效的处理方法 （1）加用胰岛素治疗； （2）加用二甲双胍0.25
7、 tid； （3）加用糖苷酶抑制剂 50-100mg tid； （4）改用胰岛素治疗； （5）消除上述引起继发磺脲药失效的因 素。磺脲类药物的作用估价 1、中等强度的磺脲类药物刺激胰岛素 释放约 2倍左右 2、对中等程度的高血糖， FBG 10 mmol/L则不易降到11.1mmol/L时，则磺脲 类药物的作用相应减弱。双胍类药物的作用机制尚未完全阐明目 前认为与下列因素有关： （1）减少肝脏葡萄糖的输出；降低空腹血糖； （2）促进外周的葡萄糖利用，尤其是肌肉； （3）降低脂肪和葡萄糖的氧化，降低LDL和游离 脂肪酸水平； （4）抑制小肠葡萄糖的吸收转换，有动物实验证 明可使肠道葡萄糖的吸收量
8、下降1倍以上； （5）IGT高胰岛素血症期，口服二甲双胍可能延 缓糖尿病的进程。双胍类药物的药代动力学: （1）摄取 ： 6小时内，从小肠吸收 （2）达峰时间 ：1-2小时 （3）半衰期 ：2-4小时 （4）主要从肾脏中清除 二甲双胍对血管的保护作用: 抗动脉粥样硬化作用 纤溶活性增强 对血小板凝聚剂的敏感性降低 增加动脉血流量，减轻动物实验性心肌梗塞 减轻胰岛素抵抗对心血管的不良影响双胍类药物适应症 1、肥胖型2型糖尿病病人，经饮食、运 动后血糖控制不理想者，可作为首选药 ； 2、非肥胖型2型糖尿病病人与磺脲类或 糖苷酶抑制剂合用可增强降糖效果； 3、1型糖尿病单用胰岛素控制不佳者， 尤其是
9、不稳定型糖尿病患者加用双胍类 有助于血糖稳定控制； 4、可用于严重多囊卵巢综合症和肥胖的 非糖尿病人。 双胍类药物禁忌症 1、酮症酸中毒、非酮症性高渗昏迷、乳 酸酸中毒等急性并发症； 2、严重肝肾功能不全者，严重贫血、缺氧、 心衰等，严重的慢性心、脑、肝、肾疾病； 3、感染、手术、大的创伤等和各种应激状态 ，严重高血压、明显的视网膜病变，进食量少 的患者； 4、妊娠、哺乳期妇女和有近期妊娠意向的妇 女； 5、双胍类药物过敏者。双胍类药物分类、药代动力学及用法见下表中文名英文 名最 强 时 间 (h)半衰 期(h)持 续 时 间 (h)每片 量 (mg) ）最 大 量 (mg/ 日 ）排出途 径
10、用药 方法苯乙双 胍（降 糖灵）DBI phenformin22-46- 1025150肾排 50%25mg- 50mg 每日三 次口服二甲双胍 （甲福明 、降糖片 、美迪康 、迪化糖 锭、格华 止）metformin21.7- 4.55-62501500肾排 80% 粪便排 20% 12h清除125mg- 500 mg 每日三 次口服双胍类药物副作用 1、消化道症状：恶心、呕吐、食欲差、 腹部不适、腹泻、口内存金属味。二甲 双胍有20%有胃肠道反应，减量或进餐 后服用，一段时间后部分能缓解。 2、乳酸酸中毒：二甲双胍比苯乙双胍少 见，仅为降糖灵的1/50，主要表现为厌 食、乏力。-糖苷酶抑制
11、剂的作用机制(-)(-)(-)(-) (- ) (-) -糖苷酶抑制剂主要是通过抑制小肠- 糖苷酶，进而阻碍糖类分解为单糖，延 缓葡萄糖的吸收 。 这种抑制作用是不完全的，而且是可逆 的，不影响电解质、维生素B12的吸收， 也不影响碳水化合物的吸收。 由于持续抑制餐后高血糖而减少了胰岛素 的需要量，因此减轻了胰岛细胞的负荷 。 应用-糖苷酶抑制剂后，由于胰岛素的早 期分泌反应的改善，血糖降低，胰岛素的 迟发性分泌过剩得到抑制。 糖尿病人对本药的耐受性好，无体重增 加和低血糖反应 。 拜糖平是多糖苷酶抑制剂，倍欣是双糖苷 酶抑制剂，主要在肠道降解。拜糖平尿排 出仅占药量的1.7%，基本无药物蓄积
12、性 。-糖苷酶抑制剂 （1）药代动力学： 达峰时间：1-1.5小时 半衰期:2.7-9.6小时 （2）特点： 降低餐后血糖 单独应用无低血糖发生 不损害肝、肾及胰岛分泌功能 可以避免高胰岛素血症的发生 可以与任何一种降糖药物联合应用-糖苷酶抑制剂适应症 1、适用于各型糖尿病患者。1型、2型糖尿病 餐后血糖控制不佳者均可应用。应用-糖苷酶 抑制剂后，注射胰岛素可与进食同时进行。 2、糖耐量异常（IGT）的干预治疗。几乎所 有的糖尿病患者在发病前期都要经过IGT阶段 ，因此对IGT进行干预治疗成了糖尿病级预 防的一个重要环节。 3、-糖苷酶抑制剂用于治疗反应性低血糖和 倾倒综合症。 国外有报道-糖苷酶抑制剂可用于治疗妊娠糖 尿病。也有报道，不能应用于妊娠和哺乳期妇 女。 -糖苷酶抑制剂副作用和禁忌症 主要为消化道副作用。由于抑制了小肠 的-葡萄糖苷酶延缓了糖吸收，糖在肠 道内细菌和酶的作用下发酵，产气，临 床表现为腹胀、腹泻、腹部痉挛性疼痛 ，肛门排气过多。由于拜糖平经肠吸收 正常上限2.5倍）时、明显浮肿、 心衰和肺感染的病人不应服用本药。 （5）不推荐8.0%，胰岛素水平低 口服降糖药失效，空腹血糖10.0mmol/L 严重的高血糖，出现尿酮体或严重并发症 出现严重的急性疾病或需进行较大手术 消瘦明显者 对口服降糖药有明显不良反应者 初发糖尿病，空腹血糖13.9mmol/L
