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1、MRSA感染治疗 新药物和新策略周 新 上海交通大学附属第一人民医院MRSA感染治疗- 斯沃的临床价值*3内 容 MRSA的危害及高危因素 斯沃治疗MRSA肺炎的国际研究资料 斯沃国内注册临床介绍*41. 摘自CDC. Available at: http:/www.cdc.gov/ncidod/dhqp/ar_mrsa_ca_clinicians.html#1. 2. Tambyah PA, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003;24:436-8. 3. Campbell AL, et al. Infect Control Hosp Epide
2、miol. 2003;24:427-30. 金黄色葡萄球菌(SA)通常寄居在皮肤或鼻腔(25%-30%)1 医源性MRSA感染多发生于医院或医疗机构中1-3，特别常见于老年人和危重患者1 MRSA感染主要涉及肺炎、皮肤/皮肤软组织感染、血流感染及骨感染等1 MRSA传播几乎总是通过直接或间接与MRSA感染患者接触所致1MRSA的基本特点*5MRSA在ICU2%46.7%*6近20年来关注MRSA的同时，目光开始转向CA-MRSAPVL+*7一项Cohort study 结果（1100/4612例）85% 131例12% 32例*8 MRSA感染可能 增加死亡风险1 增加患病率2,3 延长住院时
3、间2,3 增加住院费用1,2,41. Rubin RJ, et al. Emerg Infect Dis. 1999;5:9-17. 2. Carbon C. J Antimicrob Chemother. 1999;44(suppl A):31-36. 3. The Brooklyn Antibiotic Resistance Task Force. Infect Control Hosp Epidemiol. 2002;23:106-108. 4. Abramson MA et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 1999;20:408-411. 5. C
4、osgrove SE et al. Clin Infect Dis. 2003;36:53-59.病死率相关性比较5： MRSA vs MSSA比值比比值比研究研究MSSA:methicillin-sensitive staphylococcus aureusMRSA感染的危害*9单单中心，30个月所有金葡菌VAP的前瞻性研究38 例MSSA, 11 例MRSA患者性别别，基础础疾病的严严重程度，先前手术术治疗疗，肾肾功能衰竭，糖尿 病，心脏脏病，昏迷的分布相似与MRSA有关的危险险因素 感染前应应用类类固醇类药类药 物 (RR = 3.45) 机械通气 6 d (RR = 2.03) COP
5、D (RR = 2.76)MSSA 感染病例中头头部创伤创伤 更常见见 (RR = 1.94)所有MRSA VAP患者先前曾应应用抗生素 ，而MSSA感染患者中仅仅有21.1% (p 30 mg/L骨 8.5 mg/kgPharmacia; data on file *Boselli et al. Crit Care Med 2005;33:1529-33 *平均(SD)峰浓度 和谷浓度为 14.4 (5.6) mg/L 2. Matzke 1986; 3. Albanese 2000; 4. Georges 1997; 5. Lamer 1993; 6. Daschner 1987; 7.
6、Blevins 1984; 8. Wilson 2000; 9. Stahl 1987; 10. Wise 1986; 11. Frank 1997; 12. Lovering 2002; 13. SmPC; 14. Gee 2001; 15. Gendjar 2001. 利奈唑胺(斯沃)注射液期临床试验总结报告*34 利奈唑胺(Linezolid，商品名斯沃)为美国辉瑞制药公司新近研制开发的恶唑烷酮类抗菌药。该药对包括MRSA在内的临床常见革兰阳性菌具有良好抗菌活性 SFDA批准辉瑞公司于2001年4月2005年3月以注射用万古霉素作为对照药，在肺炎和皮肤软组织感染(SSTI)患者中进行双盲
7、、随机对照、多中心临床试验，旨在进一步评价利奈唑胺的疗效和安全性 研究背景研究背景*35 复旦大学附属华山医院抗生素研究所复旦大学附属华山医院抗生素研究所( (组长单位组长单位) ) 浙江大学医学院附属第一医院感染科浙江大学医学院附属第一医院感染科 卫生部北京医院呼吸科卫生部北京医院呼吸科 上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸科上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸科 北京协和医院感染科北京协和医院感染科 上海市交通大学附属第一人民医院呼吸科上海市交通大学附属第一人民医院呼吸科 浙江大学医学院附属第二医院呼吸科浙江大学医学院附属第二医院呼吸科研究单位研究单位*36研究简介研究简介 研究目的 评价利奈
8、唑胺注射液治疗革兰阳性菌感染患者的 有效性、安全性和耐受性 研究方法 前瞻性、多中心、随机、双盲对照研究 以注射用万古霉素为对照药，1:1分组 随机对照治疗肺炎和SSTI患者 研究人数 SFDA批准研究病例数至少为60对*37 临床表现符合肺炎诊断 咳嗽 痰量增多或痰的性质变化(恶化) 肺部听诊有啰音和/或肺实变变化 呼吸困难、气急或底氧血症 至少具备一项与感染有关的表现 发热(口表体温37.3)；或体温降低(口表35. 5 ) 低血压、心动过速 白细胞计数增多(WBC)10000/mm3或中性白细胞75% 筛选时或治疗前48小时的胸片符合肺炎诊断 革兰阳性菌的复杂性皮肤软组织感染 至少具有一
9、项与病原菌有关的表现： 发热(口表体温37.3)；或体温降低 (口表35. 5 ) 白细胞计数增多(WBC)10000/mm3或中性白细胞75%肺炎SSTI1875岁已知或怀疑革兰阳性菌感染患者主要入选标准主要入选标准*38 基线的标本培养结果非革兰阳性菌基线的标本培养结果非革兰阳性菌 基线前基线前4848小时接受过有潜在疗效抗生素治疗，治疗无效小时接受过有潜在疗效抗生素治疗，治疗无效( (定义为治疗定义为治疗3 3天天 后无临床改善后无临床改善) )或病原菌显示耐药者除外或病原菌显示耐药者除外 菌血症患者，除外肺炎或皮肤软组织感染引起的菌血症患者菌血症患者，除外肺炎或皮肤软组织感染引起的菌血
10、症患者 肾功能损害而不能全量万古霉素的患者肾功能损害而不能全量万古霉素的患者( ( 6060岁的患者为岁的患者为2g/2g/日；日；6060岁的岁的 患者为患者为1.5g/1.5g/日日) ) 实验室检查结果符合以下标准：实验室检查结果符合以下标准： 中性粒细胞绝对计数中性粒细胞绝对计数(ANC)3xUNL(3xUNL(正常范围上限正常范围上限) ) ALTALT或或 AST2xUNLAST2xUNL 血清肌酐血清肌酐2xUNL2xUNL BUN3xUNLBUN3xUNL 研究者认为不适合应用试验药物治疗的感染患者研究者认为不适合应用试验药物治疗的感染患者 主要排除标准主要排除标准*39利奈唑
11、胺组1g/次(60岁以上0.75g/次) q12h单一革兰阳性菌感染者单用利奈唑胺革兰阳性和阴性菌混 合感染者，联合氨曲 南治疗单一革兰阳性菌感染 者单用万古霉素革兰阳性和阴性菌混 合感染者，联合氨曲 南治疗万古霉素组600mg/次 q12h 用药方案用药方案*40 主要和次要疗效指标 主要指标：停药访视时或停药后随访(治疗结束后第7-28天)时，评价利奈唑胺的临床有效性 (痊愈/显效/进步/无效) 次要指标：停药后随访时，评价利奈唑胺的微生物学有效性 (清除、未清除、不明) 安全性指标 临床不良事件(轻、中、重)，严重不良事件及实验室异常的例次和发生率疗效和安全性评价指标疗效和安全性评价指标
12、*41进入研究进入研究 治疗例数治疗例数 142142例例利奈唑胺组利奈唑胺组肺炎肺炎3838SSTI33SSTI33万古霉素组万古霉素组进行安全性进行安全性 分析例数分析例数71717171肺炎肺炎3838SSTI33SSTI33肺炎肺炎2626SSTI33SSTI33肺炎肺炎2222SSTI30SSTI30肺炎肺炎4141SSTI29SSTI29MITTMITT人群人群71717070PPPP人群人群61616060停药访视时停药访视时停药后随访停药后随访6161595960605757微生物学疗效评价微生物学疗效评价52525050肺炎肺炎3434SSTI26SSTI26肺炎肺炎3333
13、SSTI24SSTI24肺炎肺炎2727SSTI23SSTI23统计分析人群统计分析人群*42一般情况 利奈唑唑胺组组万古霉素组组p值值进进入研究例数7171性别别(女/男)25/4629/420.4893年龄龄(岁岁)56.316.6659.613.320.1979 发热发热 例数(口温37.3)6157主要基础础疾病(例数)4655两组组合并使用氨曲南人数2319治疗疗前分离菌种类类比较较(株数)肺炎2832 金黄色葡萄球菌 2424 肠肠球菌属28皮肤软组织软组织 感染3127 金黄色葡萄球菌2519 肠肠球菌属45研究药药物疗疗程(均数标标准差)(天)12.25.4210.75.060
14、.1119基线访视时基线访视时MITTMITT人群人口学特征人群人口学特征*43整体整体( (肺炎和肺炎和SSTI)SSTI)临床疗效比较临床疗效比较利奈唑胺组的临床有效率显著优于万古霉素组 *停药访视时：最后一次用药后72小时内 停药后随访时：治疗结束后的7至28天内62.70%86.90%83.10%42.60%43.90%61.70%64.90%26.70%0%20%40%60%80%100%有效率痊愈率有效率痊愈率利奈唑胺万古霉素百分比(%)P=0.0015P=0.0353/6126/6137/6016/6049/5937/59 37/5725/57停药访视时*停药后随访时*44利奈唑
15、胺与万古霉素治疗肺炎临床疗效比较利奈唑胺与万古霉素治疗肺炎临床疗效比较P=0.0913P=0.018524/3810/3819/3813/3819/415/4118/4111/41停药访视停药后随访百分比 (%)百分比 (%)停药时，利奈唑胺组的临床疗效显著优于万古霉素组 *45利奈唑胺与万古霉素治疗肺炎患者利奈唑胺与万古霉素治疗肺炎患者临床临床 表现改善情况比较表现改善情况比较治疗后阳性例数基线阳性例数510152025305101520利奈唑胺 万古霉素咳嗽肺部啰音发热气急*46细菌清除率()P=0.046742/53 32/5233/43 23/375/6 7/12整体整体( (肺炎和肺
16、炎和SSTI)SSTI)微生物学疗效比较微生物学疗效比较*47细菌清除率(%)利奈唑胺与万古霉素治疗肺炎细菌清除率比较利奈唑胺与万古霉素治疗肺炎细菌清除率比较14例11例2例4例P=0.0830P=0.099315/2817/22*48利奈唑胺与万古霉素治疗不同病原菌利奈唑胺与万古霉素治疗不同病原菌 所致肺炎疗效比较所致肺炎疗效比较停药后随访结果显示*49临床试验中发生率 1%的不良事件利奈唑胺万古霉素0246810肝肾综合症恶心呕吐咳嗽便秘皮疹消化不良发热发生率(%)过敏反应(红人综合征)1214腹泻不良事件比较不良事件比较*5025.40%16.90%5.60%11.30%010%20%30%40%50%不良反应因不良反应停药百分比(%)(%)利奈唑胺万古霉素18/7118/71
