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1、1乙肝肝移植抗病毒治疗指南荟萃以及研 究进展2 主要内容1.HBV感染肝移植患者的抗病毒治疗概述及复发危险因素2.HBV感染肝移植患者的抗病毒治疗指南推荐3.HBV感染肝移植患者的抗病毒治疗的研究进展 3 乙肝相关肝移植抗病毒治疗发展历史Kim WR, Poterucha JJ, Kremers WK, et al. Outcome of liver transplantation for hepatitis B in the United States. Liver Transpl 2004;10(8):96874 .费用2：高 低无预防 措施核苷类似物(LAM) 低剂量 HBIG大剂量 H
2、BIG，IV1987-1991 1992-1996 1997-20025年存活率69%5年存活率76%5年存活率53%5年存活率88%1强效核苷类似物 (ETV/TDF)2005-1. Fung J, et al. Oral nucleoside/nucleotide analogs without hepatitis B immune globulin after liver transplantation for hepatitis B. Am J Gastroenterol. 2013; 108:942948.2. A. Takaki et al, Safe and cost-effec
3、tive control of post-transplantation recurrence of hepatitis B. Hepatology Research 20144 单用抗病毒药物预防的数据汇总1. Roche B, et al. Treatment of patients with HBV-related decompensated cirrhosis and liver transplanted patients. Clin Liver Dis. 2013 ;17(3):451-473. 2. Li Jiang, et al. Current therapeutic stra
4、tegies for recurrent hepatitis B virus infection after liver transplantation. World J Gastroenterology. 2010 ; 16(20): 2468- 2475. 3. LAM说明书n治疗时 HBV DNA阳性治疗时 HBeAg 阳性移植前治疗时 间移植时 HBV DNA阳性移植患 者，nHBV复发 患者，n （%）随访时间（月 ）HBV复发 导致的死 亡，n LAM Grellier et al,1996 Multimer, et al,200017842（1.2-5.6）0125（50%）32
5、（16-51）2Lo et al,20013111181.6（0.03-20.4 ）6317（22.6% ）16（6-47）0Perillo et al,20017726242.1（0.03-20.9 ）64717（ 36.1%）38（2.7-48.5）1Zheng et al, 20065151NA0515121（ 41.1%）29.8（6.5-60）3LAM+ADV Lo et al, 200588NALAM 30（16.6- 59.9） ADV 2.9（0-9）782（25%）11.5（4.4-26）0Schiff et al, 20072323NALAM（NA） ADV 5（NA）NA
6、233（13%）9（NA）0ETV Fung et al, 201180NANA5（0-44） 47经治患者（ LAM、ADDV、 ETV）598018（ 22.5%）26（5-40）0由于同时存在免疫抑制,LAM用于移植后患者的抗病毒治 疗，52w YMDD变异型发生率(36-64)3ADV需常规监测肾功能，并根据肾功能调整药物剂量25 不同治疗策略下乙肝复发机制探讨Roche B, et al. Treatment of patients with HBV-related decompensated cirrhosis and liver transplanted patients. Cl
7、in Liver Dis. 2013 ;17(3):451- 473. 大剂量HBIG核苷（酸）类似物抗病毒治疗 LAM/ADV核苷（酸）类似物(LAM)+ HBIG早期复发与HBIG剂量不足有关，多发生于移植前病毒复 制水平高的患者；后期复发主要与HBV变异有关依从性好的患者，复发主要与HBV变异有关复发主要与HBV变异有关；术后HBV复发的主要影响因素是术前HBV载量(如HBV DNA 104105 copies/ml)6 乙肝复发独立危险因素分析韩国一项单中心研究，纳入1996年-2010年共553例符合标准的患者，平均随访 51个月。2007年前单用大剂量HBIG，之后联合ETV 63
8、例复发（11.4%），乙肝复发的中位时间是肝移植后22个月，乙肝复发患者 10年生存率54.2%,未复发患者10年生存率为95.1%Lee S, et al. Antiviral treatment for hepatitis B virus recurrence following liver transplantation. Clin Transplant. 2013;27(5):E597-604. HBV复发（%）单因素分析多因素分析HR95%CIp值HR95%CIp值术前HBV DNA105 IU/ml 100 mIU/ml维持1年 B1 强效NA类药物TDF或ETVB113 2012
9、APASL指南肝移植后乙肝复发的预防和治疗 HBV-DNA可测的待肝移植患者均需要使用NA（s）治疗 (IIA)。肝移植后，LAM+低剂量HBIg（400-800IU肌注/天 *7天，后400-800IU/月）可有效预防HBV复发（IIA）， LAM+ADV或ETV单药治疗的方案也可考虑（IIA） 肝移植后（至少大于12个月）可改HBIg为ADV（IIA）， 低风险患者可改为LAM单药治疗（IA） 低风险患者：移植前HBV-DNA不可测，或拉米夫定治 疗+乙肝疫苗使用后有持续有效HBs-Ab浓度Yun-Fan Liaw，Jia-Horng Kao，Teerha Piratvisuth，et a
10、l. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2012 update， Hepatol Int, 2012, 6:53156114 2012 EASL指南肝移植后乙肝复发的预防和治疗l 对于HBsAg阳性的HBV相关终末期肝病或HCC患者，行 肝移植治疗前，建议用强效、高耐药屏障的NA药物治疗 ，使其移植前尽可能使HBV DNA达到最低水平(A1)l 拉米夫定和/或阿德福韦联合HBIg可将移植肝感染风险降 低至10%以下l 最近数据显示，单用ETV预防HBV复发安全有效l 对肝移
11、植患者来说，由于钙调神经磷酸酶抑制剂联合应用 ，肾毒性必须考虑，肾功能必须密切监测（C1）EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection152009AASLD指南肝移植后乙肝复发的预防和治疗l 移植前HBV DNA低载量或不可测的患者，若无复发的高 风险因素，可停用HBIG，采用抗病毒药物（单药或联合 ）长期预防性治疗（2B）l HBV复发患者需终生抗病毒治疗。低基因屏障的药物联合 治疗的疗效优于单药治疗。HBV复发低风险的患者可停用 HBIG（1B）Anna S. F.
12、Lok1 and Brian J. McMahon2，Chronic Hepatitis B: Update 2009， HEPATOLOGY, September 200916 2010中国指南肝移植后乙肝复发的预防和治疗l HBV DNA可测，则在肝移植前1-3月口服LAM治疗；术 中无肝期应用HBIG；术后长期使用LAM+小剂量HBIG（ II） l 第1周每日800IU，以后每周800IU至每月800IU应用，并根据 HBs-Ab水平调整用量和间隔l 低复发风险患者，可考虑停用HBIG，采用LAM+ADV联 合治疗（II） l 低复发风险者：肝移植前HBV-DNA阴性，且移植两年内HB
13、V未 复发者肝病分会，感染病分会，慢性乙型肝炎防治指南（2010年版），中华肝脏病杂志，2011,1-1917 2014中国肝癌肝移植临床实践指南器官移植学分会 外科学分会移植学组中 国医师协会器官移植医师分会,中国肝癌肝移植临床实践指南（2014版）,中华消 化外科杂志,2014,13-718 预防方案的改变低基因耐药屏障 LAM/LAM+ADV大剂量 HBIG，IV 费用高昂、胃肠外给药、 供应有限、血液制品、频 繁实验室监测 移植前高载量疗效有限、 有变异发生风险高基因耐药屏障 ETV/TDF小剂量 HBIG，新方式 肌注、皮下注射 短期应用后停药 或仅用NA（s）做预防性 治疗等ETV
14、或TDF单用或联合小剂量HBIG的预防方案越来越受到重视19 主要内容1.HBV感染肝移植患者的抗病毒治疗的必要性及复发危险因素2.HBV感染肝移植患者的抗病毒治疗指南推荐3.HBV感染肝移植患者的抗病毒治疗的研究进展 20 ETV联合不同剂量HBIG的安全与疗效分析评估ETV联合不同剂量HBIG用于乙肝相关性肝移植患者的安全性与疗效一项3b期、单组、开放性研究，共纳入65例乙肝相关性肝肝移植患者Perrillo R, et al. Entecavir and hepatitis B immune globulin in patients undergoing liver transplant
15、ation for chronic hepatitis B. Liver Transpl. 2013;19(8):887-95. 研究目的研究设计ETV 1.0 mg, 每天一次72周OLT联合 HBIG (不同剂量)*72 周*98% (64/65)的患者接受HBIG治疗，其中，44%的患者接受大剂量HBIG （ 10,000 IU ） The 1.0-mg dose was selected because some patients were expected to be lamivudine-experienced.21 患者基线特征Perrillo R, et al. Entecav
16、ir and hepatitis B immune globulin in patients undergoing liver transplantation for chronic hepatitis B. Liver Transpl. 2013;19(8):887-95. ETV治疗的患者特征 (n=65)n（%）移植前抗病毒治疗 ETV LAM ADV TDF + peg-IIFN 无26 (40) 22 (34) 12 (15) 1 (2) 4 (6)既往肝脏肿瘤 是* HCC 无数据26 (40.0) 24 (37) 7 (10.8)尸肝移植 活体肝移植54 (83.1) 11 (16.9)供体平均年龄 (SE) 45.3 (2.42)冷缺血时间 20 小时 4-12 12-24 24-36 36-48 48-60
