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1、肿瘤血管靶向治疗现有肿瘤治疗手段 手术治疗（直接） 化疗 放疗 生物治疗（分子靶向治疗）分子靶向治疗 关键：稳定表达的靶位 肿瘤的逃逸机制靶向分子靶位 ？癌症生长的机制“血管增生开关”针对肿瘤血管的治疗策略 抗肿瘤血管的新生 选择性破坏已有肿瘤血管系统抗肿瘤血管的新生 肿瘤血管新生 是一系列复杂的现象和过程,由肿瘤细胞和内皮 细胞( endothelial cell)通过旁分泌相互作用而引 发的,肿瘤血管生长是在特定时段、特定环境下 由内外因素引起的一种由一系列细胞因子介导 的瀑布式生化反应过程血管新生因子血管细胞外基质的破坏黏附分子和整合素介导内皮细胞生长血管网形成抗肿瘤血管新生的策略 阻断
2、血管新生因子（VEGF） 抑制血管内皮细胞增殖或促进其凋亡 阻断内皮细胞表面整合素 阻断内皮细胞降解周围基质 其他VEGFvascular endothelial growth factor血管内皮生长因子VEGF FamilyVEGFRvascular endothelial growth factor receptor血管内皮生长因子受体VEGFR FamilyVEGF下游的信号通路以VEGF/VEGFR为靶标的抗肿 瘤药物的优势 对人体毒性作用小 广谱的抗肿瘤效果 不易产生对抗血管生成药物的抗性 药物更容易到达靶细胞以VEGF/VEGFR为靶标的抗肿瘤药 物的靶点 VEGF VEGFR
3、酪氨酸激酶以VEGF为靶点的药物 贝伐单抗 (商品名Avastin)美国Genetech开 发的针对VEGF- A的人源化的鼠 单克隆抗体它可选择性中和 VEGF-A，但不 与VEGF- B,VEGF-C , VEGF-D,VEGF- E等相互作用， 特异封闭VEGF 的生物学功能 VEGF TrapVEGF Trap是通过 基因工程的方法， 将VEGFR-1的第2 个Ig结构域与 VEGFR-2的第3个 Ig结构域和人IgG的 Fc片段连接在一起 。 VeglinVasGene公司开发了一种反义核苷酸(VEGF-AS )，能特异地减少VEGF- A,VEGF-C的水平以VEGFR为靶点的药物
4、美国ImClone公司研发了人源化的抗VEGFR 的抗体IMC-1121b和IMC-18F1，能特异的与 VEGFR-2和VEGFR-1结合。以酪氨酸激酶为靶点的药物 索拉非尼(nexavar,sorafenib)美国Onyx制药公司 和德国拜尔公司开 发的以 RAF/MEK/ERK信 号途径为靶点的药 物，它也能抑制 VEGFR-2,VEGFR- 3,PDGFR-,Flt-3,c -Kit受体的活性以VEGF/VEGFR为靶标抗肿瘤药物的 存在问题 能抑制肿瘤的生长和转移，延长患者生命 ，但效果有限 药物不良反应小，但在治疗过程中还是有 许多不良反应，如：血压升高、血栓形成 、出血、蛋白尿和
5、胃肠穿孔等 抗血管生成药物在治疗不同肿瘤时所用剂 量有很大的差异联合治疗 联合放疗 联合化疗选择性破坏已有肿瘤血管系统 肿瘤血管阻断制剂（vascular - distrupting agents，VDAs） 是可以快速而有选择性地引起肿瘤即存血管损 伤的药物 VDAs作用机制是破坏实体瘤血管内皮细胞 导致肿瘤细胞缺乏养料和氧气而死亡,引起 肿瘤内大部分已构建成熟血管和芽生毛细 血管的阻塞,迅速导致肿瘤的大面积坏死选择性破坏已有肿瘤血管的策略 配体靶向VDAs ( ligand - directed VDAs) 小分子VDAs ( smallmolecule VDAs)配体靶向VDAs 配体靶
6、向性VDAs将靶向分子(target)与效应 分子( effector)通过化学偶联连接在一起,利 用靶向分子将效应分子运送到肿瘤血管引 起血管内凝血或内皮细胞死亡小分子VDAs ( smallmolecule VDAs) 小分子VDAs不能特异地定位于肿瘤内皮,而 是利用肿瘤内皮和正常组织内皮的差异而 实现其选择性;作用机制是断裂迅速增殖的 、未成熟的依赖微管骨架来维持细胞形态 的血管内皮细胞配体靶向VDAs的基本结构靶向分子连接效应分子靶向分子类别肿瘤血管标志物血管生成和修复分子VEGF受体VEGF:受体复合物前列腺特异性膜抗原(PSMA)CD44相关抗原 (TES-23)纤连蛋白ED-B
7、区胶质原IV HUIV26抗原决定簇内皮唾液酸蛋白(Endosialin)Endoglin(CD105)基质金属蛋白酶(MMP2、MMP9)黏附分子血管细胞黏附分子1(VCAM-1)整合素V3 选择蛋白(E-selectin)血栓形成因子磷脂酰丝氨酸(Phosphatidylserine)组织因子(Tissue factor)EG3287VEGF165VEGF121Haiyan Jia等基于 VEGF165与NRP1结合的 核心区域设计出短肽 EG3287Effects of peptides derived from VEGF-A165 exons 7 and 8 on VEGF-A165
8、binding to neuropilin类似蛋白 Tuftsin(TKPR) ATWLPPR效应分子类别效应因子凝血始发因子组织因子毒素白喉毒素(Diphtheria toxin)蓖麻毒素(Ricin)白树毒素(Gelonin)细胞毒性药物阿霉素(Doxorubicin)新制癌菌素(Neocarzinostatin)细胞因子IL-2IL-12TNF-凋亡诱导剂RAF-1 gene放射性同位素I131Ac225Bi213tTF TF:组织因子(tissue factor，TF)又称组织凝血 活酶(tissue thromboplastin)或组织凝血活酶 因子(tissue thromboplastin factor)，即凝血 因子III(factor III)，是唯一不存在于正常人血 浆中的凝血因子 tTF (truncated tissue factor) 含有TF 胞外区的截短组织因子 保留与F或Fa结合并激活F和F的活性, 但游离的tTF对F的激活能力要比完整的跨膜 TF低5个数量级1/100000S180肿瘤组织HE染色效果图 Fig.25 HE staining of tumors S180 (A) tTF；(B) tTF- EG3287AB连接 如何连接靶向分子和效应分子？靶向分子效应分子链霉素-生物素路途遥远谢谢
