梗阻性黄疸的微观机制

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1、梗阻性黄疸的微观机制梗阻性黄疸的微观机制及腺苷蛋氨酸作用机制解读及腺苷蛋氨酸作用机制解读肝脏切面镜下视图肝脏切面镜下视图肝细胞电镜下视图肝细胞电镜下视图相邻肝细胞示意图相邻肝细胞示意图肝细胞的紧密连接肝细胞的紧密连接肝内解剖学关系肝内解剖学关系胆树内胆管细胞的不均一性胆树内胆管细胞的不均一性毛细胆管胆汁分泌的转运系统毛细胆管胆汁分泌的转运系统独特的作用机制 改善患者的情绪大作用大作用大作用大作用大机制大机制大机制大机制安全性好安全性好安全性好安全性好保护肝细胞膜 保护细胞骨架抗氧化，减少肝细胞损伤 解毒，抵抗有害物质对肝细胞的损害 修复肝细胞，改善膜流动性，提高Na+ K+-ATP酶活性，修复

2、细胞骨架等， 改善肝细胞功能 促进肝细胞再生 抗肝纤维化，延缓肝病进程 增加胰岛素敏感性，改善脂质代谢CFDA批准用于妊娠期 肝内胆汁淤积转甲基 转硫基 转丙氨基Teodoro Bottiglieri. S-Adenosyl-L-methionine (SAMe): from the bench to the bedsidemolecular basis of a pleiotrophic molecule.Am J Clin Nutr, 2002;76(suppl):1151s-7s腺苷蛋氨酸独特360多重作用内容纲要3：三大作用机制6：六重临床获益作用0：良好的临床安全性SAMeSAMe是

3、存在于人体组织的一种生理活性分是存在于人体组织的一种生理活性分子子SAMe 是存在于人体组织的一种生理活性分子，是由 SAMe合成酶催化蛋氨酸和ATP而合成的。S-腺苷甲硫胺酸的结构思美泰说明书甲基供体硫基供体 丙氨基供体腺苷蛋氨酸的代谢途径腺苷蛋氨酸的代谢途径12ATP腺苷蛋氨酸蛋氨酸PPi去羧基腺苷蛋氨酸腐胺亚精胺精胺亚精胺转丙氨基5甲硫腺苷CH3磷脂、神经递质 DNA、蛋白质转甲基VB12四氢 叶酸甲基四 氢叶酸S腺苷同型半胱氨酸半胱氨酸转硫基胱硫醚半胱氨酸谷胱甘肽硫酸根Teodoro Bottiglieri. Am J Clin Nutr, 2002;76(suppl):1151s-7

4、s.解毒，抗氧化促进正常肝 细胞再生合成磷脂酰胆碱 维持Na+-K+-ATP酶活性调节细胞膜 流动性腺苷蛋氨酸的三大机制腺苷蛋氨酸的三大机制腺苷蛋氨酸甲基化合物调节细胞膜流动性聚胺合成(如亚精胺+精胺)促进肝细胞再生转硫基还原型谷胱甘肽解毒，抗氧化转甲基转丙氨基3 大机制机制终产物作用1.Anstee QM , Day CP. S-adenosylmethionine (SAMe) therapy in liver disease: A review of current evidence and clinical utility.J Hepatol. 2012;57:1097-1109 2.

5、Lu SC , Mato JM. S-adenosylmethionine in liver health,injury, and cancer. Physiol Rev .2012;92: 15151542 3.Williams AL, Girard C, Jui D, et al.S-adenosylmethionine (SAMe) as Treatment for Depression: A Systematic Review. Clin Invest Med. 2005; 28 (3): 132139. 4.思美泰产品说明书，H20140261腺苷蛋氨酸的腺苷蛋氨酸的转甲基作用转甲基

6、作用腺苷蛋氨酸CH3激素神经递质细胞膜磷脂核酸蛋白磷脂酰胆碱的合成膜磷脂的甲基化维持Na+K+ ATP酶活性改善细胞膜的流动性，促进胆汁分泌腺苷蛋氨酸的腺苷蛋氨酸的转硫基作用转硫基作用腺苷蛋氨酸腺苷同型半胱氨酸谷胱甘肽硫酸盐同型半胱氨酸牛磺酸半胱氨酸CH3抗氧化胆汁酸的摄摄取胆汁分泌腺苷蛋氨酸的腺苷蛋氨酸的转丙氨基作用转丙氨基作用鸟氨酸腐胺亚精胺精胺腺苷蛋氨酸腺苷蛋胺MTA腺苷蛋氨酸腺苷蛋胺MTAMTA：5-脱氧5-甲基硫代腺苷促进正常肝细胞再生腺苷蛋氨酸的六大作用腺苷蛋氨酸的六大作用抗氧化，减少肝细胞损伤解毒，抵抗有害物质对肝细胞的损害修复肝细胞，改善膜流动性，提高Na+K+-ATP酶活性，

7、修复细胞骨架， 改善肝细胞功能促进肝细胞再生抗肝纤维化，延缓肝病进程增加胰岛素敏感性，改善脂质代谢* P0.05 vs单用乙醇组Cabrales-Romero Mdel P,Mrquez-Rosado L,Fattel-Fazenda S,et al. S-adenosyl-methionine decreases ethanol-induced apoptosis in primary hepatocyte cultures by a c-Jun N-terminal kinase activity-independent mechanism. World J Gastroenterol .

8、2006 March 28; 12(12): 1895-1904腺苷蛋氨酸显著降低经乙醇处理肝细胞的ROS水平*腺苷蛋氨酸的六大作用-抗氧化，减少肝细胞损伤活性氧物质（ROS）ROS水平变化百分比（%）腺苷蛋氨酸的六大作用腺苷蛋氨酸的六大作用解毒，解毒，提高内源性血提高内源性血 清清谷胱甘肽谷胱甘肽水平，抵抗氧化应激水平，抵抗氧化应激Teodoro Bottiglieri. S-Adenosyl-L-methionine (SAMe): from the bench to the bedside-molecular basis of a pleiotrophic molecule.Am J C

9、lin Nutr, 2002;76(suppl):1151s-7s.解毒，抗氧化腺苷蛋氨酸腺苷同型半胱氨酸同型半胱氨酸CH3谷胱甘肽DNA甲基化与自由基和重金 属结合半胱氨酸转化为无毒物质， 排出体外转硫基作用腺苷蛋氨酸，修复肝细胞，促进内源性谷胱甘肽的生成，持续解毒抗氧化。王雪明,魏荣,李楠 等. 腺苷蛋氨酸治疗药物性肝损害疗效与血液中GSH变化关系.中国基层医药.2002；9(6):497-498用腺苷蛋氨酸对14例因各种药物引起的肝损害患者给予治疗，连续静脉给药800mg/d，3周。观察谷胱甘 肽水平变化情况6.217.40123456789治疗前治疗4周后GSH(mmol/L)腺苷蛋氨

10、酸的六大作用解毒，提高内源性血清 谷胱甘肽水平，抵抗氧化应激腺苷蛋氨酸的六大作用腺苷蛋氨酸的六大作用改善膜流动性，改善膜流动性， 提高提高NaNa+ +K K+ +-ATP-ATP酶活性酶活性三组大鼠 对照组n=6 结晶氨基酸组n=6 结晶氨基酸+思美泰组n=6结果：结晶氨基酸组胆汁流动及 Na+-K+-ATP酶活性较对照组均 显著降低（P均0.05），而加入 思美泰后可恢复其胆汁流速及Na+ -K+-ATP酶活性，提示思美泰通 过保护细胞膜脂质环境维持正常肝 脏细胞膜Na+-K+-ATP酶活性而 改善胆汁形成和/或分泌。Belli DC,Fournier LA ,Lepage G ,et a

11、l.S- adenosylmethionine prevents total parenteral nutrition- induced cholestasis in the rat. journal of Hepatology 1994;21:18-23*P0.025， VS control及Travasol+ SAMe *P0.005，VS control及Travasol+ SAMe Travasol:结晶氨基酸溶液没有腺苷蛋氨酸 预处理的细 胞图片可观察到：随着环孢 霉素A浓度的增高，细胞内 结构遭受严重破坏（细胞内 结构不透明，呈现白色模糊 状）；肌动蛋白含量较正常 对照组显著下降，

12、表明细胞 骨架也遭受破坏。次毒覃环肽荧光素标记的F-肌动蛋白微丝，共聚焦显微镜图片Irene D. RomaN, Gerald D. Johnson , Roger Coleman.S-Adenosyl-L-Methionine Prevents Disruption of Canalicular Function and Pericanalicular Cytoskeleton Integrity Caused by Cyclosporin A in Isolated Rat Hepatocyte Couplets.Hepatology .1996;24(1):134-140无SAMe预处理

13、腺苷蛋氨酸的六大作用有效保护细胞骨架微丝CyA 组 (100 nmol/L）CyA 组 500 nmol/LCyA 组 500 nmol/LCyA 组 (100 nmol/L）对照组经过腺苷蛋氨酸 预处理的细胞 图片可观察到：细胞内结构显 影透明，说明胞膜完整，胞内 结构没有受到破坏。还有，肌 动蛋白含量和正常对照组类 似。说明腺苷蛋氨酸 有效保护 细胞骨架功能。1mmol/L SAMe预处理15 分钟后微丝是细胞骨架组成部分。此研究中F-肌动蛋白微丝含量由双细胞连接处荧光量/总荧光量算 得。腺苷蛋氨酸的六大作用 保护细胞骨架微管2h 亚砷酸钠10M SAMe 17nM对照SAMe亚砷酸钠亚砷

14、酸钠+SAMe 亚砷酸钠处理的细胞 微管形态紊乱；同时 用腺苷蛋氨酸处理的 细胞则保留有正常的 微管形态，同正常对 照组。成纤维细胞 荧光显微镜人体细胞实验中腺苷蛋氨酸逆转亚砷酸钠和其他细胞骨架损伤物质引起的微核形成。Ramrez T, Garca-Montalvo V, Wise C ,et al.S-Adenosyl-L-Methionine is able to reverse micronucleus formation induced by sodium arsenite and other cytoskleton disrupting agents in cultured huma

15、n cells. J Mutat Res. 2003 Jul 25;528(1-2):61-74Milan Holeceka, Frantisek Skopeca, Ludek Spronglb. Influence of Buthionine Sulfoximine, S-Adenosylmethionine and Glutathione on Liver Regeneration Following Partial Hepatectomy. Arzneim.-Forsch./Drug Res. 2000; 50 (II):1093-1098腺苷蛋氨酸的六大作用 促进肝细胞再生* *#SA

16、Me在早期即显著增加肝细胞有丝分裂活性， 而外源性GSH反而抑制肝细胞再生PH：部分肝切；B：缓冲液 ; SAM：腺苷蛋氨酸 ; GSH,：谷胱甘肽; BSO：丁硫氨酸亚砜胺*P0.05， vs.剖腹手术 P0.05， vs PH+B #P0.05，PH+BSO+GSH或PH+BSO+ SAMevs PH+BSO*25腺苷蛋氨酸对初代培养的肝星状细胞形态学的影响未处理对照培养液 培养4d添加5mM腺苷蛋氨酸 培养4d肝星状细胞活化增殖肝星状细胞趋于静止Matsui H, Kawada N.Effect of S-adenosyl-l-methionine on the activation, proliferation and contraction of hepatic stellate cells. European Journal of Pharmacology. 2005;509: 31 36从完整鼠肝中分离的新鲜肝星状细胞用加入10%胎牛