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1、 降钙素治疗骨质疏降钙素治疗骨质疏 松松及在及在骨科疾病的应用骨科疾病的应用1骨质疏松症的危害 21世纪是全球人口老化的世纪 ，全球骨质疏松人数将达2亿 多，在常见多发病中居第6位 美国 ： 2500万，80%为妇女 日本 ： 50岁妇女为30.3%2骨质疏松症的危害我国目前60岁以上老人1亿2 千万，OP 患者至少2千4百万部分地区 40岁 ：OP总患 病率16.1%男11.5%，女19.9%3骨质疏松症的危害20002010年国际骨与关节10年重要 关切问题骨折人数急剧增加，2/3为椎体及髋部 骨折，不仅是医疗问题，也是严重社会 问题严重危害老年人生活质量乃至生命4骨质疏松的定义以骨量减少
2、和 骨组织微结构 退变为特征的 全身性骨病， 骨的脆性增加 ，容易发生骨 折正常轻中重5NIH (National Institutes of Health) Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. JAMA. 2001;285:785-795.骨质疏松症: 新定义骨强度受损为特征的骨骼疾病，导致骨折危 险性增加骨强度主要包括两个方面：骨量（骨密度） 和骨质量骨质量包括微结构、骨转换率、损伤积累 ( 例如, 微骨折)、骨强度和矿化等情况6骨质疏松的发病机制破骨细胞激活前后成骨
3、细胞吸收深度吸收深度平均厚度平均厚度骨重建过程：7骨量（Quantity)与骨质量(Quality)BMD 与弹性模量 r=0.82，与骨强度 r=0.79BMD与骨强度之间并不完全呈线性关 系，小梁骨BMD比皮质骨低6%，而骨强 度比皮质骨低20%8骨质量骨组织微结构胶原成分基质矿化微骨折及骨折的修复能力9骨微结构的主要测量参数骨小梁数目骨小梁厚度骨小梁的连接性骨小梁间间隙10影响骨质疏松的因素峰值骨量骨丢失率骨量骨的结构有机基质骨的矿化微小损伤骨折危险骨质量骨强度11骨结构和有机基质很重要，BMD反映的是骨的矿化正常的蜂窝状小梁骨骨质疏松的小梁骨骨结构12骨质量的重要性改变结构显著提高骨强
4、度，但材料量变化甚微13骨结构与骨强度骨 结 构骨 强 度2020岁岁4040岁岁6060岁岁 应力应力 - - 应变曲线应变曲线张力剪切力14骨质疏松的症状 L 骨痛L 身高缩短L 骨折15骨质疏松的诊断骨量减少30-40%时，X线片才能发现 双能X线骨密度测定（DEXA）是目 前最常用的骨密度（BMD）测量法 超声骨骼测定（QUS）无创、无辐 射，同时能对骨量、骨结构及骨强度 进行监测 骨与肌肉力学检查16BMD大转子主要由松质骨构成，对骨量变化有 较高敏感性，Ward三角骨小梁最少，虽对骨 量的敏感度低，但特异性高测定大转子、Ward三角及股骨颈3个位点 总体BMD，能更好反映髋部骨量与
5、骨强度的 相关性 17骨质疏松程度骨质疏松程度 BMDBMD低于同性骨峰值低于同性骨峰值基本正常 1 SD骨量减少 2.5 SD严重骨质疏松症 2.5 SD+骨折骨质疏松的诊断标准（WHO 1994）18BMDT-Score ：与同性别青年期 平均峰质骨量相比 -2.5 SDZ-Score ：与同性别同年龄 组人群骨量平均值相比-2.5 SD19骨质疏松的分类原发性骨质疏松 由于机体及骨骼本身的退变而发生 继发性骨质疏松 由于某些疾病或药物所引起，如：甲亢 、甲旁亢、糖尿病、慢性肝肾疾病、类 风湿性关节炎，糖皮质激素过量、长期 卧床、器官移植等20降钙素的结构 32个氨基酸组成的 多肽 密盖息
6、为人工合成 sCT17CYSCYSPRONHH 21人工合成降钙素鲑鱼降钙素 (sCT)鳗鱼降钙素 (eCT)猪降钙素 (pCT)人降钙素 (hCT)22sCT活性大，较 hCT 大40 50倍半寿期长廓清率低作用持久 23sCT药代动力学从骨组织消失慢由肾脏排出体外蛋白结合率30% 40%鼻喷剂的生物利用度为注射剂的 50%24降钙素的 作用25降低血钙 高钙血症时，CT分泌 增加，抑制骨钙释放入血 液和细胞外液，血钙仍继 续进入骨内26治疗前治疗一月后18016014012010080Gennari C. et al. 1981血钙浓度 (mg/l)16位患有高 钙血症的病 人每日肌注 鲑
7、鱼降钙素 100IU，治 疗30天治疗前后 p0.7用放射标记的碘用放射标记的碘125125鲑鱼降钙素的结合位点在大脑的分布鲑鱼降钙素的结合位点在大脑的分布37降钙素的镇痛作用机理使过度活化的破骨细胞恢复正常，直接诱 导其上的特异性受体CNS其他受体也能接受、传递和调整感觉 刺激，如脑桥内侧网状纤维及导水管周围灰 质的头尾轴38降钙素的镇痛作用机理鲑鱼降钙素对疼痛阈值的影响Pecile A, et al. Experientia 19759876543210-20 0 20 40 60 80 100 120 时间(分钟)脑内注射 生理盐水大白兔脑 内注射鲑 鱼降钙素 2mg/kg疼痛阈值 (V
8、)39疼痛导致骨质疏松的恶性循环疼痛疼痛骨折骨折骨吸收骨吸收增加增加病情病情加重加重骨质疏松骨质疏松 的的 恶性循环恶性循环活动减少活动减少卧床卧床40Lyritis GP et al. Calcif. Tiss. Int. 1991对骨质疏松性脊椎骨折的镇痛效果行 走 时 的 疼 痛 程 度*10864200 1 2 3 4 5 6 7 14安慰剂 密盖息100IU i.m.n=2x28 =p0.05治疗 时间(天)*sCT的镇痛效果41Pun KK, et al. Clin. Ther. 1989鼻喷剂对脊椎骨折的镇痛效果43210鼻喷剂200IU(n=9)安慰剂(n=9)疼痛程度(分)基
9、值 7 14 21 28 治疗时间(天)*p0.05与基值对照* #p0.05安慰剂对照* #* #* #sCT的镇痛效果42鼻喷剂与注射剂对骨折导致疼痛的效果比较Gennari C. Osteopress ApS Kopenhagen 1990鼻喷剂100IU/日肌注100IU/日0 5 10 15 20 25 30 天 15129630自发性疼痛的程度n=23=p0.05， =p0.01sCT的镇痛效果43提高健康相关生命质量（ HRQOL）消除疼痛改善身体功能及情绪 状态44降钙素的临床应用骨质疏松性疼痛和骨质疏松的治疗注射剂 第一周：每日50IU，第二周及以后：隔日 50IU，3个月为
10、一个疗程鼻喷剂 每日或隔日200IU，治疗时间6个月以上45剂型、规格与包装200200IU/IU/喷喷 1414喷喷/ /瓶瓶 420420元元/ /瓶瓶5050IU/IU/支支46鼻喷剂的作用机理与使用方法47降钙素副作用及药物相互作用 副作用：与给药方式和剂量有关 注射剂：面部潮红伴有热感，恶心、 呕吐 （可采用睡前用药，加维生素B6 等措施），极少出现过敏反应 鼻喷剂：副作用少而轻微 无药物相互作用 对本药过敏者禁用48鼻喷剂有和安慰剂相似的耐受性鼻炎 15.3 22.1 0.01 鼻出血 8.5 7.9 NS 鼻窦炎 2.9 2.5 NS 面红 1.0 2.1 NS 恶心 5.9 4
11、.1 NS 消化不良 2.0 2.0 NS副作用安慰剂组 密盖息组P值Chesnut et al；Am J Med 2000;10949预防骨质疏松性骨折再发生的研究 PROOF 1P Prevent revent R Recurrence ecurrence o of f OOsteoporoticsteoporotic F Fractureracture目的： 验证鲑鱼降钙素鼻喷剂（密盖息）预防椎体 再次发生骨质疏松性骨折的疗效方法： 随机、双盲、安慰剂对照、为期5年的多中心 试验Chesnut et al；Am J Med 2000;10950预防骨质疏松性骨折再发生的研究 PROOF
12、2对象： 1,255位绝经后妇女，均龄68岁，大多数曾有 1-5处椎体骨折 分组 分为100、200、400IU鼻喷剂sCT和安慰剂四 组，所有病人补钙1000mg + VitD 400IU/dP Prevent revent R Recurrence ecurrence o of f OOsteoporoticsteoporotic F Fractureracture51预防骨质疏松性骨折再发生的研究 PROOF 3再发椎体骨折危险性下降36%050100150200250鼻喷密盖息200IU安慰剂组RR=0.64 p=0.03n=20360人骨折n=20740人骨折36%36%人数P Pr
13、event revent R Recurrence ecurrence o of f OOsteoporoticsteoporotic F Fractureracture52预防骨质疏松性骨折再发生的研究 PROOF 4多发性骨折危险性下降45%RR=0.88 p=0.05骨折发生率鼻喷密盖息200IU安慰剂组45%Prevent Recurrence of Prevent Recurrence of OsteoporoticOsteoporotic Fracture FractureRR=0.88 p=0.05骨折发生率鼻喷密盖息200IU安慰剂组45%53预防骨质疏松性骨折再发生的研究 P
14、ROOF 5髋部骨折危险性下降48%骨折发生率鼻喷密盖息200IU安慰剂组P Prevent revent R Recurrence ecurrence o of f OOsteoporoticsteoporotic F FractureractureRR=0.5 p=NS48%48%54预防骨质疏松性骨折再发生的研究 PROOF 6 密盖息有效抑制骨吸收 - 生化指标尿NTx下降安慰剂* * * * p0.05p0.01 * *1 2 3 4 5 年 0%- 5%- 10%- 15%- 20%- 25%- 30%鼻喷密盖息200IU/天* * * * * * 密盖息治疗时间NTx下降%P P
15、revent revent R Recurrence ecurrence o of f OOsteoporoticsteoporotic F Fractureracture55预防骨质疏松性骨折再发生的研究 PROOF 7 密盖息显著提高腰椎骨密度，并能长期维持2.01.51.00.50p0.051年 2年 3年 4年 5年* *鼻喷密盖息200IU/天* *安慰剂密盖息治疗时间骨密度P Prevent revent R Recurrence ecurrence o of f OOsteoporoticsteoporotic F Fractureracture56预防骨质疏松性骨折再发的研究 PROOF 8 Post hoc analysis of PROOF 70岁的老年病人对照组 密盖息200IU鼻喷剂 病人数104 134 发生椎体骨折的人数 35 (33.7%) 26 (19.4%) 相对危险减少 53% （p=0.012 ） 75岁的老年病人对照组 密盖息200IU鼻喷剂 病人数 47 58 发生椎体骨折的人数 19 (40.4%) 12 (20.7%) 相对危险减
