肿瘤生物学及基因治疗

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1、肿瘤生物及基因治疗肿瘤生物及基因治疗概述概述近年来肿瘤的治疗已取得长足的进展,手近年来肿瘤的治疗已取得长足的进展,手 术、放疗和化疗已构成肿瘤治疗的三大模式。术、放疗和化疗已构成肿瘤治疗的三大模式。 这些治疗方法着眼于直接杀伤肿瘤细胞,常难这些治疗方法着眼于直接杀伤肿瘤细胞,常难 以彻底消灭肿瘤细胞,又易损伤正常组织,特以彻底消灭肿瘤细胞,又易损伤正常组织,特 别是损伤机体抗肿瘤防御中占重要地位的免疫别是损伤机体抗肿瘤防御中占重要地位的免疫 系统,尤其影响细胞免疫。而以免疫治疗为基系统,尤其影响细胞免疫。而以免疫治疗为基 础发展而来的生物治疗日益显示出良好的应用础发展而来的生物治疗日益显示出良

2、好的应用 前景,成为肿瘤治疗的第四模式。前景,成为肿瘤治疗的第四模式。肿瘤的生物治疗是指通过肿瘤宿主防御机肿瘤的生物治疗是指通过肿瘤宿主防御机 制或生物制剂的作用以调节机体自身的生制或生物制剂的作用以调节机体自身的生 物学反应,从而抑制或消除肿瘤生长的治物学反应,从而抑制或消除肿瘤生长的治 疗方法,其特征表现为不仅通过基因重组疗方法,其特征表现为不仅通过基因重组 获得大量生物制剂,而且其生物学效应包获得大量生物制剂,而且其生物学效应包 括免疫、神经和内分泌整个调节系统。括免疫、神经和内分泌整个调节系统。抗肿瘤机制包括:抗肿瘤机制包括:1.1.增强宿主的防御机制效增强宿主的防御机制效 应,降低荷

3、瘤宿主的免疫抑制,以提高对癌应,降低荷瘤宿主的免疫抑制,以提高对癌 瘤的免疫应答能力瘤的免疫应答能力2.2.给予天然的或基因重组给予天然的或基因重组 的生物活性物质,以增强宿主的防御机制的生物活性物质,以增强宿主的防御机制3.3. 修饰肿瘤细胞诱导强烈的宿主反应修饰肿瘤细胞诱导强烈的宿主反应4.4.促进肿促进肿 瘤细胞的分化、成熟,使之正常化瘤细胞的分化、成熟,使之正常化5.5.减轻放减轻放 疗、化疗的不良反应,增强宿主的耐受性。疗、化疗的不良反应,增强宿主的耐受性。肿瘤生物反应调节剂范畴包括:肿瘤生物反应调节剂范畴包括:1.1.细胞因子、细胞因子、2.2.抗肿瘤各类细胞抗肿瘤各类细胞3.3.

4、造血干细胞造血干细胞4.4.抗体抗体5.5.基因治疗基因治疗6.6.肿瘤疫苗肿瘤疫苗7.7.抗血管生成类抗血管生成类8.8.细胞分化诱导剂细胞分化诱导剂9.9.酶制剂及酶抑制剂酶制剂及酶抑制剂10.10.某些菌类及其有效成分(如:卡介苗、短小棒状杆菌)某些菌类及其有效成分(如:卡介苗、短小棒状杆菌)11.11.植物药包括中药的有效成分(如:香菇多糖、黄芪多糖)植物药包括中药的有效成分(如:香菇多糖、黄芪多糖)12.12.有机酸及小分子合成物(如:左旋咪唑)有机酸及小分子合成物(如:左旋咪唑)13.13.其他。其他。各类生物治疗的概况各类生物治疗的概况一、细胞因子一、细胞因子1.1.干扰素干扰素

5、 多个研究表明,多个研究表明,IFNIFN一旦与细胞膜结合,就会在细胞间产一旦与细胞膜结合,就会在细胞间产 生一系列复杂的变化,包括对某些酶的诱导作用可增强巨噬生一系列复杂的变化,包括对某些酶的诱导作用可增强巨噬 细胞的吞噬活性,同时增强淋巴细胞对靶细胞的毒性,所有细胞的吞噬活性,同时增强淋巴细胞对靶细胞的毒性,所有 这些活性均可导致这些活性均可导致IFNIFN发挥其临床功效。发挥其临床功效。在临床上可治疗慢性粒细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨在临床上可治疗慢性粒细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨 髓瘤、恶性黑色素瘤、肾癌、类癌等髓瘤、恶性黑色素瘤、肾癌、类癌等2. 2.白介素白介素 IL-2IL-2在

6、在T T细胞的生长成熟中起关键作用,包括诱导抗原细胞的生长成熟中起关键作用,包括诱导抗原 刺激刺激T T细胞增值,增强细胞增值,增强MHCMHC限制性抗原特异性限制性抗原特异性T T细胞的细胞毒细胞的细胞毒 作用,促进作用,促进B B淋巴细胞的增值和分化,诱导大颗粒淋巴细胞淋巴细胞的增值和分化,诱导大颗粒淋巴细胞 、NKNK细胞的细胞的MHCMHC非限制性非限制性LAKLAK活性,促进巨噬细胞分泌活性,促进巨噬细胞分泌TNFTNF ,及对其他细胞因子的诱导作用。,及对其他细胞因子的诱导作用。可治疗肾癌、黑色素瘤及恶性胸腔积液等。可治疗肾癌、黑色素瘤及恶性胸腔积液等。3. 3.造血生长因子造血生

7、长因子 G-CSFG-CSF、GM-CSFGM-CSF、EPOEPO等。等。粒细胞集落刺激因子(粒细胞集落刺激因子( G-CSF G-CSF ,Granulocyte-colony Granulocyte-colony stimulation factorstimulation factor)可加速成熟中性粒细胞的生成,并促进)可加速成熟中性粒细胞的生成,并促进 其从骨髓向外周血释放,增强其功能,游走能力和吞噬杀菌其从骨髓向外周血释放,增强其功能,游走能力和吞噬杀菌 能力。能力。促红细胞生成素(促红细胞生成素(EPOEPO,ErythropoietinErythropoietin)直接作用红细

8、)直接作用红细 胞的祖细胞,促进红细胞生成。胞的祖细胞,促进红细胞生成。4.4.肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子TNFTNF在体内引起肿瘤坏死,使肿瘤体积缩小甚至消失。在体内引起肿瘤坏死,使肿瘤体积缩小甚至消失。 其对毛细血管内皮细胞有直接细胞毒作用。还能增加血管内其对毛细血管内皮细胞有直接细胞毒作用。还能增加血管内 皮表面皮表面MHC-IMHC-I类抗原表达并能增强类抗原表达并能增强NKNK细胞及巨噬细胞的细胞细胞及巨噬细胞的细胞 毒作用,诱导毒作用,诱导IL-2IL-2的合成和的合成和FcFc受体、受体、IaIa抗原的表达。但目前抗原的表达。但目前 我国尚无正式批准上市的制剂。我国尚无正式批准上市

9、的制剂。二、单克隆抗体二、单克隆抗体1.Herceptin1.Herceptin(赫赛汀):为人源化的嵌合单抗,靶目(赫赛汀):为人源化的嵌合单抗,靶目 标是癌基因在细胞膜上的表达产物标是癌基因在细胞膜上的表达产物HER-2HER-2蛋白,约三分之蛋白,约三分之 一的乳腺癌病人都有过表达。现赫赛汀一的乳腺癌病人都有过表达。现赫赛汀+ +化疗为化疗为HER-2HER-2高高 表达的乳腺癌标准治疗方案。表达的乳腺癌标准治疗方案。2.Rituximab2.Rituximab(美罗华):是由(美罗华):是由IgG1 KappaIgG1 Kappa抗体与鼠抗体与鼠 的抗的抗CD20CD20抗体可变区相结

10、合的,可识别带有抗体可变区相结合的,可识别带有CD20CD20细胞标细胞标 记的恶性记的恶性B B细胞和正常细胞和正常B B细胞,但对其他正常细胞无作用。细胞,但对其他正常细胞无作用。 作用机制:作用机制:可以诱导抗体依赖性细胞毒性作用(可以诱导抗体依赖性细胞毒性作用(ADCCADCC )诱导补体介导的溶细胞作用(诱导补体介导的溶细胞作用(CDCCDC)诱导程序化细诱导程序化细 胞死亡即凋亡胞死亡即凋亡使化疗耐受性淋巴瘤细胞重新敏感化。使化疗耐受性淋巴瘤细胞重新敏感化。R-R- CHOPCHOP方案现为方案现为CD20CD20表达阳性表达阳性B B细胞淋巴瘤标准化疗方案细胞淋巴瘤标准化疗方案

11、。三、信号转导抑制剂三、信号转导抑制剂表皮生长因子受体(表皮生长因子受体(EGFREGFR)是一种糖蛋白的跨膜)是一种糖蛋白的跨膜 受体、是酪氨酸激酶生长因子受体家族又一成员,受体、是酪氨酸激酶生长因子受体家族又一成员, 也叫也叫HER-1HER-1。该家族有。该家族有4 4个受体,分别为个受体,分别为HER-1HER-1, HER-2HER-2,HER-3HER-3和和HER-4HER-4。胞外部分能够与多种生长。胞外部分能够与多种生长 因子结合,胞内部分具有酪氨酸激酶活性,激活后因子结合,胞内部分具有酪氨酸激酶活性,激活后 能够将下游靶蛋白磷酸化,从而将配体的信号传导能够将下游靶蛋白磷酸化

12、,从而将配体的信号传导 至胞内,引发与细胞生长、繁殖、凋亡、分化相关至胞内,引发与细胞生长、繁殖、凋亡、分化相关 的一系列变化。的一系列变化。体外实验表明:阻断体外实验表明:阻断EGFREGFR通路既能抑制肿瘤细通路既能抑制肿瘤细 胞在化、放疗后的损伤修复能力,又能抑制肿瘤内胞在化、放疗后的损伤修复能力,又能抑制肿瘤内 部新生血管生成,促进凋亡、抗分化增值和抗细胞部新生血管生成,促进凋亡、抗分化增值和抗细胞 迁移等方面而实现抑制肿瘤生长的目的。迁移等方面而实现抑制肿瘤生长的目的。NSCLC NSCLC 的化疗已进入一的化疗已进入一 个平台期,无论是增加药个平台期,无论是增加药 物的剂量和改变用

13、药的方物的剂量和改变用药的方 法,都没有提高治疗的有法,都没有提高治疗的有 效率和患者的生存期。近效率和患者的生存期。近 年治疗年治疗NSCLCNSCLC的热点转为的热点转为 靶向治疗。靶向治疗。uu小分子酪氨酸激酶抑小分子酪氨酸激酶抑制剂(制剂(TKITKI):吉非):吉非替尼,厄洛替尼等替尼,厄洛替尼等 。不能增强化疗疗效不能增强化疗疗效 。uu单克隆抗体:贝伐单单克隆抗体:贝伐单 抗,西妥昔单抗和抗抗,西妥昔单抗和抗血管生长等,与化疗血管生长等,与化疗联合可增强疗效。联合可增强疗效。吉非替尼吉非替尼(gefitinibgefitinib,IressaIressa,易瑞沙),易瑞沙)作为治

14、疗作为治疗NSCLCNSCLC的疗效在东方人种是公认的的疗效在东方人种是公认的 ,是标准二线治疗药物。,是标准二线治疗药物。20062006年的年的ASCOASCO会议上台会议上台 湾学者报道了吉非替尼湾学者报道了吉非替尼250mg/d250mg/d一线治疗一线治疗4444例例 NSCLCNSCLC患者的研究,总有效率(患者的研究,总有效率(ORRORR)为)为54.5%54.5% ,疾病控制率(,疾病控制率(diseases control ratediseases control rate,DCRDCR)为)为 75%75%,中位疾病进展时间(,中位疾病进展时间(TTPTTP)是)是6.3

15、6.3个月。对个月。对 于东方人群、腺癌、耐受性差、老年及于东方人群、腺癌、耐受性差、老年及PSPS 2 2的的 患者,吉非替尼可作为一线治疗选择患者,吉非替尼可作为一线治疗选择 。INTERESTINTEREST是第一个是第一个EGFR-TKIEGFR-TKI与标准二线化疗与标准二线化疗 (多西他赛)的直接比较的随机、开放机国际多(多西他赛)的直接比较的随机、开放机国际多 中心的中心的期临床研究,结果吉非替尼与多西他赛期临床研究,结果吉非替尼与多西他赛 中位生存时间(中位生存时间(MSTMST)分别是)分别是7.67.6和和8.08.0个月,个月,1 1年年 生存率分别为生存率分别为32%3

16、2%和和34%34%。亚组分析发现,吉非。亚组分析发现,吉非 替尼对女性、腺癌和不吸烟患者疗效更好。替尼对女性、腺癌和不吸烟患者疗效更好。多个研究证明,表皮生长因子受体(多个研究证明,表皮生长因子受体(EGFREGFR) 的突变(的突变(DEL,L858RDEL,L858R)预示吉非替尼治疗)预示吉非替尼治疗NSCLCNSCLC疗疗 效指标有高缓解率和生存率,而在效指标有高缓解率和生存率,而在EGFREGFR的突变中的突变中 ,并非所有的突变都有同样的预示效果。,并非所有的突变都有同样的预示效果。HirschHirsch等等 研究发现,外显子研究发现,外显子1919(n=11n=11)突变患者的有效率)突变患者的有效率 (RRRR)、)、TTPTTP机机OSOS(分别为(分别为67%67%、1515个月和个月和2626个个 月)均明显高于外显子月)均明显高于外显子2121(n=31n=31)突变患者)突变患者 (分别为(分别为20%20%、2 2个月和个月和1010个月),说明外显子

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