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1、 孕期抗精神药物的应用与选择n精神药物可以通过胎盘而对胎儿发生药物不 良反应,常见的出现围产期综合征,严重者 可致胎儿畸形,对远期的神经行为也可能产 生影响。n如何对患有精神障碍的孕妇既进行有效的精 神药物治疗,又尽可能地减少对母婴的不良 影响就显得十分重要。 FDA孕期用药分级nA级:对照研究未发现不良反应;nB级:尚无证据证明对人类有不良反应;nC级:不能排除存在不良反应;nD级:已有证据证明有不良影响;nX 级:妊娠期禁用。 1 抗精神病药n抗精神病药除氯氮平为B级外,其他均为C级。 n典型抗精神病药:吩噻嗪类药物如氯丙嗪、奋 乃静、哌泊噻嗪等,在妊娠后期服用可致新生儿 出现撤药综合征,
2、如锥体外系症状、反射增强、 易激惹等,通常持续数日消失。对氯丙嗪的有关 研究显示,服药组(315 例)的胎儿致畸率比不 服药组(11099 例)轻度升高(3.5% vs. 1.6%),但 仍在基础畸形率(2%4%)范围内;有研究示 ,早孕期服用奋乃静12mg/d,对胎儿和母体均无 有害影响。 n非典型抗精神病药:目前尚未见氯氮平、奥氮 平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮等对胎儿不良影 响的报道。对阿立哌唑已有2例新生儿出现神经管 缺陷的报告;妊娠后期服用氯氮平可引起新生儿 肌张力低下和癫痫发作;氯氮平和奥氮平可致孕 妇体重增加、胰岛素抵抗,妊娠期患糖尿病的风 险增加,且这种母源性的代谢综合征不仅给胎
3、儿 的早期发育带来风险,而且对儿童的远期成长也 可造成不良影响。 孕期精神分裂症治疗指导n雌激素具有抗多巴胺能作用,孕期雌激素的增加 可预防精神分裂症的复发,孕期的内分泌变化可 使病情趋于稳定。n患者精神症状完全消失且病情稳定2年以上,可停 药妊娠或者在妊娠12 周后再用药;n病情基本稳定者不宜停药,但可适当减少药物剂 量;而精神病性症状严重或慢性、衰退性以及服 用大剂量抗精神病药的患者则不应该妊娠。孕期精神分裂症治疗指导n如在孕期不能停用抗精神病药物,那么应使 用最小有效剂量,可实行周末停药;n在妊娠后期宜减少药物剂量,以免新生儿出 现撤药综合征;n分娩后精神分裂症易复发或病情加重,故产 后
4、应适当增加药物的剂量。孕期精神分裂症治疗指导n典型抗精神病药以奋乃静对胎儿最为安全n非典型抗精神病药以氯氮平或奥氮平在致畸 方面较为安全,但需监测孕妇的体质量和血 糖水平等。 2 抗抑郁药 n绝大多数抗抑郁药为C级,安非他酮和马普 替林为B级,而米帕明、去甲替林和帕罗西 汀为D级。nHoward等病例对照研究发现,分娩前1年患 抑郁症,后来婴儿突然死亡综合征发生率增 加。故抑郁症缓解至少1年后,才考虑妊娠 。 n反复发作性抑郁症或难治性抑郁症妇女即使 抑郁缓解1年后妊娠,仍要维持服抗抑郁药 。 2 抗抑郁药n对三环类抗抑郁药的大规模研究证明,早 孕期服用不增加胎儿的重性致畸率和胎儿的 死亡率,
5、但在孕79个月服用偶见新生儿癫 痫发作、功能性肠梗阻和尿潴留。n妊娠后期服用抗抑郁药,约1/3新生儿出 现撤药综合征,还可能出现呼吸抑制、癫痫 发作等。2 抗抑郁药n选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs):流行 病学数据显示,早孕期使用帕罗西汀,胎儿心脏 畸形的发生率增加1.52.0倍,故美国FDA 已将其 从C级改为D级;研究发现,在早孕期服用氟西汀 ,新生儿出现心血管畸形的风险增高,而西酞普 兰则可使新生儿脊柱裂发生的风险增高;SSRIs在 孕期应用可能致流产或早产,在孕20周后使用 SSRIs可能会增加新生儿肺动脉高压风险,发生率 约1%,为不使用者的6倍。抑郁症孕期治疗指导n 妊娠
6、是女性抑郁症发病的高峰期,有抑郁发作史 者妊娠期复发率为2/5,妊娠期抑郁症可对孕妇本 身造成严重危害,对胎儿的生长发育也不利,故 应作及时有效的治疗。n对轻中度抑郁症状者可采用人际心理治疗、认知 行为疗法等心理治疗,n对于严重抑郁症、反复发作性抑郁症,应及时采 用抗抑郁药治疗。可选择SSRIs(帕罗西汀除外) 、文拉法辛、米氮平、曲唑酮等对胎儿相对较为 安全的药物。抑郁症孕期治疗指导n为避免出现新生儿撤药综合征和孕妇分娩时的不 良反应,在产前2周宜缓慢减少25%50%的剂 量。n对药物治疗无效或有强烈自杀倾向者,电抽搐治 疗有效且相对安全。有研究表明,低频重复经颅 磁刺激(rTMS)对孕期抑
7、郁症有较好的疗效, 且对孕妇和胎儿无明显不良反应。 妊娠用药注意n安全:可换成对生殖较安全的药物(如氟西汀和 TCAs)。如果该患者只对生殖安全有限的药物(如 文拉法辛和安非他酮)有效,则只能予以维持,以 免复燃;n单用:尽可能不联合用药,如既抑郁又失眠,可 选一种镇静性TCAs,而不是SSRIs联合曲唑酮或苯 二氮卓类药物;n增量:妊娠时血浆体积增加,肝肾功能增强, TCAs血浓度降至妊娠前的65%,故此时应增量而不 是减量。同理,SSRIs也应增量而不是减量。但在 临床上,只要无病情波动,医生不会主动增量。 妊娠抑郁 n又称产前抑郁,如不有效治疗,可损害产前护理 ,增加产科并发症危险性,恶
8、化产后自我服药和 物质滥用,损害母亲-婴儿的心理联结。损害孩子 的认知和语言发育。n妊娠抑郁可先用人际心理治疗或认知行为治疗, 无效则改用抗抑郁药治疗,常选SSRIs和SNRIs, 其中舍曲林在妊娠和哺乳期有相当好的安全记录 ,可优先选用;TCAs虽很有效,但不良反应多, 应限用;动物研究发现,妊娠期服单胺氧化酶抑 制剂(MAOIs)限制胎儿生长,故只能临近分娩时 使用。抑郁症哺乳期 nSSRIs 氟西汀:服氟西汀的母亲哺乳,婴儿的氟西汀血 药浓度是常用抗抑郁药中最高的,但190例被哺乳的婴儿 仅10例有不良反应,且不严重。另一研究发现,经乳汁吸 收氟西汀的婴儿可有腹痛和多动。多数研究根本未发
9、现不 良反应;帕罗西汀和舍曲林:Weissman对57项研究荟 萃分析推断,哺乳妇女宁可选择帕罗西汀和舍曲林,因为 它们在婴儿血液中几乎检不出;西酞普兰和艾司西酞普 兰:服西酞普兰的母亲哺乳,婴儿可检出血药浓度。服西 酞普兰的母亲哺乳,1例报告婴儿有睡眠障碍。艾司西酞 普兰尚无资料可用,该药是西酞普兰的S-对映体,可参照 西酞普兰的安全性资料使用。 抑郁症哺乳期 nSSRIs 氟西汀:服氟西汀的母亲哺乳,婴儿的氟西汀血 药浓度是常用抗抑郁药中最高的,但190例被哺乳的婴儿 仅10例有不良反应,且不严重。另一研究发现,经乳汁吸 收氟西汀的婴儿可有腹痛和多动。多数研究根本未发现不 良反应;帕罗西汀
10、和舍曲林:Weissman对57项研究荟 萃分析推断,哺乳妇女宁可选择帕罗西汀和舍曲林,因为 它们在婴儿血液中几乎检不出;西酞普兰和艾司西酞普 兰:服西酞普兰的母亲哺乳,婴儿可检出血药浓度。服西 酞普兰的母亲哺乳,1例报告婴儿有睡眠障碍。艾司西酞 普兰尚无资料可用,该药是西酞普兰的S-对映体,可参照 西酞普兰的安全性资料使用。 3 心境稳定剂 n主要的心境稳定剂如锂盐、丙戊酸盐和卡 马西平均为D级,而拉莫三嗪、奥卡西平 为C级。 n锂盐:近期研究认为,其致畸率为4%12%,是普通人 群的23 倍,其中埃布斯坦畸形(三尖瓣脱垂伴房间隔缺 损)为12,是普通人群的2040倍。n丙戊酸盐:Meta分
11、析显示,在抗癫痫药中,丙戊酸与先 天性畸形的发生最为相关,在早孕期服用会增加胎儿神经管 畸形(5%)、房间隔缺损、唇裂及颅缝早闭的发病风险; 北美妊娠服用抗癫痫药登记资料显示,丙戊酸致畸率为 10.7%,是其它抗癫痫药的4 倍,其重性致畸率与剂量密切 相关。n卡马西平:致畸率为5.7%,其中神经管畸形占(1%)。n拉莫三嗪:该药虽为C级,但早孕期服用可以增加胎儿唇 腭裂风险,国际对孕期服用拉莫三嗪登记的致畸率为2.9% ,均出现在早孕期服用者;其重型致畸率也与剂量相关。 双相障碍孕期治疗指导n双相障碍在妊娠期复发率较高,对间歇期较长的躁狂症或 双相型患者在早孕期可减量或停用锂盐;对频繁发作或
12、缓解不彻底的双相障碍患者不宜停用锂盐,否则倾向迅速 复燃;n在早孕期已服用锂盐,孕1618 周时应进行胎儿心脏检查 。n丙戊酸盐、卡马西平和拉莫三嗪的致畸机制可能与药物致 叶酸缺乏有关,在早孕期同时服用叶酸24mg/d 可以降 低神经管畸形的风险。丙戊酸盐致畸率高,在孕期相对禁 忌。n在药物选择上,拉莫三嗪可用于双相障碍患者孕期的维持 治疗。有学者认为抗精神病药可替代心境稳定剂,尤其是 非典型抗精神病药物可单独使用或合用心境稳定剂。n产后双相障碍的复发率较高,分娩后48h 内开始服用锂盐 ,复发率可显著减低,但不能母乳喂养。 4 抗焦虑药 n苯二氮类(benzodiazepinge,BZD)药
13、 物中,艾司唑仑、氟西泮、三唑仑、夸西泮 、羟基西泮为X 级,阿普唑仑、氯硝西泮、 地西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、咪达唑仑为 D 级;n非BZD 抗焦虑药如唑吡坦、扎来普隆、佐匹 克隆为C级,仅丁螺环酮为B级。 n孕期使用BZD 可增加出生缺陷的风险,多数研究发现早 孕期服用BZD 致胎儿唇、腭裂较其他畸型多,其中低效价 药物的致畸率比高效价药物高。也曾有报道显示,在早孕 期服用BZD可致胎儿腹股沟疝、幽门狭窄、先天性心脏缺 损等。n妊娠期使用BZD对远期神经行为有影响,报道可示出现 胎儿生长受限、精神发育迟滞,亦增加唐氏综合征的风险 。n孕后期BZD暴露,致新生儿出现戒断反应,并可持续一 段时
14、期;也可出现新生儿中枢神经系统抑制症状,如肌张 力减退、嗜睡等;还可损害婴儿的体温调节,或致Apgar评 分降低、低血糖等。 焦虑障碍及睡眠障碍孕期治疗指导 n在孕期出现焦虑障碍及睡眠障碍的患者,通常不推荐使用 BZD 治疗,属X级的BZD 在孕期禁用,应选择其他更为安全 的治疗方法。n妊娠期焦虑障碍首选有肯定疗效的心理治疗,可用认知行 为疗法、支持性心理治疗等。n在药物的选择上,推荐使用新型抗抑郁药,如舍曲林、文 拉法辛等;对伴有失眠者可用曲唑酮、米氮平等具有镇静 作用的抗抑郁药,也可用唑吡坦、扎来普隆等非BZD抗焦虑 药作短期治疗,必要时考虑奥氮平、喹硫平等非典型抗精 神病药。n如早孕期已
15、服用BZD,在孕1618周时应做B型超声波检查 ;如孕中晚期服用BZD,在分娩前1 个月开始应逐渐减量或 停药,以免新生儿出现戒断症状,但撤药速度必须缓慢, 否则孕妇出现撤药反应或戒断症状可致早产。 n美国FDA尚未正式批准任何一种精神药物可以用于 孕期和哺乳期,没有任何一种精神药物对胎儿的发 育是绝对安全的。因此,在原则上不主张在孕期使 用精神药物。 n但可以给患者及其家属以风险效益分析, 包括评价疾病对母亲、胎儿和家庭的潜在影 响,帮助患者及其家属权衡利弊得失而定夺 。 孕期谨慎使用精神药物n尽可能在早孕期不用药物,以避开致畸的敏感期;n致畸效应与药物的剂量和合并用药相关,故尽可能单一 用药,并使用最低有效剂量;n根据美国FDA对药物的分级,尽可能使用风险程度低、对 胎儿影响小的药物;n服药期间应注意定期随访,加强血药浓度和对胎儿的监 测;n在孕后期尽可能减少药物剂量或停药,以避免新生儿出 现撤药综合征或戒断症状。