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1、1 1浙江大学医学院附属第一医院 朱建华2011.3.27 杭州从心内科医生角度看 糖尿病患者 抗血小板治疗的必要性与安全性2 2糖尿病表现为代谢紊乱 结局为血管病变第64届ADA大会Banting奖得主Brown lee博士如果糖尿病没有血管并发症，糖尿病将不再是一个重大的公共健康难题。34 4Antonio Ceriello ，ATVB. 2004;24:816营养过量摄入 缺乏运动细胞内葡萄糖 和FFA超载内皮细胞 受损肌肉、脂肪组织 胰岛素抵抗2型糖尿病(DM)细胞胰岛素 分泌减少代谢综合征心血管事件糖耐量低减(IGT)线粒体内线粒体内 氧化应激氧化应激氧化应激胰岛素抵抗、糖尿病和心血
2、管疾病的“共同土壤”5 5血栓PAI-1 纤溶酶原CRPFFA脂代谢紊乱 VLDL (甘油三酯)HDL肥胖TNF-LipaemiaAGEs遗传易感性高血压高胰岛素血症胰腺肝脏脂肪细胞骨骼肌功能蛋白糖化高血糖胰岛素抵抗 FFALibby P, et al. Circulation 2002;106:276063.糖尿病并发心血管疾病的机制6 6动脉粥样硬化心血管疾病共同的病理基础事件/后果 不稳定性心绞痛 心肌梗死 心血管死亡 缺血性卒中/TIA 周围动脉缺血性疾病Stary HC et al. Circulation. 1995; 92: 135574 Fuster V et al. Vasc
3、 Med. 1998; 3: 2319.动脉粥样硬化动脉粥样硬化血栓形成 斑块破裂危险因素（高血压、血脂异常、 糖尿病、肥胖、代谢综合症）血管内皮功能受损血小板活化聚集7 7糖尿病视网膜病 变导致成人失明的首要 原因1,2糖尿病肾病导致终末期肾病的首要原 因3,4心血管疾病卒中心血管死亡率和卒中风 险增加2-4倍5糖尿病神经病变导致非创伤性下肢截肢的 首要原因7,8糖尿病患者死于CV事件 的风险为8/106糖尿病导致大血管和微血管病变1UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13:111. 2Fong DS, et al.
4、 Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102. 3The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11:309317. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94S98. 5Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672676.6Gray RP 26 (Suppl. 1):S78S79.增加心脑血管死亡，严重影响患者的生活质量，加重医疗负担8 8（n=3,513）80%的冠心
5、病患者合并高血糖FPG新诊断DM已诊断DMOGTT新诊断DMI-IFG(5.6mmol/L)I-IGTIGT+IFGNGT9 972糖尿病是冠心病的等危症N Engl J Med 1998;339:229-34.无糖尿病无心梗患者有糖尿病无心梗患者无糖尿病有心梗患者有糖尿病有心梗患者100806040200 0134568年生存者（%）1010糖尿病患者血管再通术操作获益并不理想JAMA. 2005;293:1501-1508CABG围 手术期和 长期存活 率PCI患者 长期存活 率PCI患者 再狭窄与 重复血运 重建需要糖尿病合并冠心病患者的冠脉斑块特征： p尸检资料显示糖尿病冠脉病变多累计
6、左冠状动脉主干 p血管病变多呈现弥漫性分布，多血管受累 p动脉斑块脂质含量丰富，稳定性较差 p糖尿病患者血管病变缺乏良好的侧支循环 p糖尿病患者多存在冠脉负性血管重构，斑块再狭窄发生率高1111 糖尿病患者全面干预（降糖、调脂、抗血小板）重要性 及抗血小板必要性：心血管病最钟爱“糖友”，研究显示，2型糖尿病患者发生心 血管疾病和卒中的危险比普通人群高出2-4倍，同时寿命减 少5-10年 糖尿病患者一旦发生心血管事件，比普通人群更难治疗， 包括手术病人 在所有与糖尿病相关的死亡中，有80%左右与心血管疾病 相关，心血管疾病已成为糖尿病患者最主要的并发症和首 要致死原因。 糖尿病患者是冠心病的等危
7、症1212 合并糖尿病的冠心病患者的反应不同于非糖尿病uEndothelial dysfunctionuDiabetic dyslipidemiauImpaired platelet functionuAltered coagulation / fibrinolysisuIncreased smooth muscle cell proliferationuToxic hyperglycemia7-year cardiovascular event rate in individuals with CAD Diabetic vs. non-diabetic patientsP 730 days0
8、.5 110181 - 730 days应用小剂量阿司匹林60d后上消化道出血发生减少小剂量阿司匹林与上消化道出血发生时间3333 小剂量阿司匹林增加颅内出血吗？试验 OR (95%CI) 10000名患者治疗1年 P增加/减少的事件数PHS 1.92(0.95-3.86) +2 NSBDT 1.08(0.41-2.85) + 0.5 NSTPT 1.51(0.25-9.03) +1.2 NSHOT 0.93(0.45-1.93) -0.3 NSPPP 0.67 -1.2 NSWHS 1.24(0.82-1.87) +0.2 NS阿司匹林未增加颅内出血发生率迄今为止的6项一级预防研究BMD：英
9、国男性医生试验；HOT：高血压最佳治疗国际研究；PHS：美国男性医师健康研究；PPP：一级预防方案; TPT：血栓预防试验；WHS:女性健康研究小剂量阿司匹林不增加颅内出血崔丽英等，中风与神经疾病杂志2007 年100mg/d阿司匹林不增加颅内出血300900mg/d阿司匹林增加颅内出血510对照阿司匹林100mg/d77.8510对照阿司匹林300-900mg/d77.8P=0.316P=0.000回顾分析1986年1月2003年12月协和医院神内住院TIA患者及腔隙性脑梗死患者颅内出血发生率颅内出血发生率3535阿司匹林与糖尿病患者眼部出血Chew EY; Archives of Opht
10、halmology, 1995.113 玻璃体/视网膜前出血发生率%0201030403032P=0.48安慰剂阿司匹林3711 DM patients, ASA650mg/d vs. Placebo3636阿司匹林导致出血的绝对值很小The American Journal of Medicine (2006) 119, 624-638相对危险比（与安慰剂相比）阿司匹林导致 大出血阿司匹林导致 消化道出血阿司匹林导致 颅内出血与安慰剂相比，服用小剂量阿司匹林每1000人每年 仅增加出血患者：1.3例1.2例0.3例22项阿司匹林vs.安慰剂的研究1.7100.511.522.51.652.0
11、73737阿司匹林出血风险低于其他抗血小板药物Lancet. 2009; 374:1967-1974.阿司匹林氯吡格雷华法林氯吡格雷+华法林出血事件发生率(%)5101502.64.64.312.3对心梗患者分别给与不同的抗血小板药物阿司匹林的出血风险低于其他药物3838 小剂量阿司匹林显著降低糖尿病患者 致死性心脑血管事件0.2%0.4%0.6%0.8%心脑血管事件死亡率.P=0.00370.08 %0.8 %阿司匹林组非阿司匹林组JAMA. 2008 Nov 12;300(18):2134-41. Epub 2008 Nov 9.J-PAD研究：2539例3085岁无心血管疾病史的2型糖尿
12、病患者，随机分配至每日接受81mg或100mg小剂量阿司匹林组或非阿司匹林组，平均随访4.37年。 n = 1262n = 1277The Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes 是全球第一项针对小剂量阿司匹林一级预防2型糖尿病患者血栓性事件的随机临床对照研究3939阿司匹林用于一级预防获益远远大于风险绝对的差异/%年任意主要血管事件主要冠脉事件Lancet 2009; 373: 1849-60.2009年ATT对严重的血管事件(心肌梗死、卒中或血管性死亡)和严重的出血进行了荟萃分析,分别
13、为6个一级预防试验 (95 000低危心血管风险,660 000患者年,3554件严重的血管事件),16个二级预防试验(17 000平均高危,43 000患者年 ,3306件严重的血管事件),比较了长期使用阿司匹林和对照组。获益风险2009ATT荟萃分析4040阿司匹林的使用原则4141糖尿病患者使用阿司匹林糖尿病患者40岁以上，伴有如下1项其他心血管危险因素者，应服 用阿司匹林预防心血管事件： 早发冠心病家族史 吸烟 高血压 白蛋白尿或血脂异常2010年心血管疾病一级预防中国专家共识4242作为一级心血管事件预防用药434320112011中国中国2 2型糖尿病抗血小板治疗推荐型糖尿病抗血小
14、板治疗推荐高危心血管风险的T2DM患者10年心血管风险10% 血管风险增加的成人糖尿病患者包括大部分男性50岁或女性60岁合并至少以下一项危 险因素者：即心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿 应服用小剂量阿司匹林(75-150 mg/d)一级预防中度心血管风险的T2DM患者10年心血管风险5%10%的患者具有一个或多个危险因素的年轻患者即男性50岁或女性60岁可以考虑使用小剂量阿司匹林 (75-150 mg/d)预防心血管危险水平较低(10年心血管风险5%;男性50岁或女性60岁无其他心血管危险因素 ；)的T2DM患者不推荐常规应用阿司匹林2011中国2型糖尿病防治指南4444 阿
15、司匹林一级预防适应症人群 获益大于风险依据危险分层找准治疗对象剔除易出血人群合适的剂量排除禁忌症，都是适应症！4545理论与实践间的困惑糖尿病是冠心病的等危症吗？是！“证据充分”使糖尿病一级预防应用阿司匹林成为必然。是！阿司匹林在我国没有被广泛应用于糖尿病人及高危人群的原因是什么？年龄只是判断高危人群的危险因素而非唯一因素！如何衡量糖尿病患者一级预防阿司匹林的应用获益时间？排除禁忌症及易出血人群，长期服用，终点获益！4646阿司匹林预防肿瘤阿司匹林预防肿瘤最新信息4747阿司匹林对肿瘤的作用机制Lancet 2009; 373: 1301-9.作用机制抑制环氧化酶（COX-2）抑制NF的激活DNA错配修复其他阿司匹林4848阿司匹林预防肿瘤阿司匹林预防肿瘤阿司匹林降低肿瘤的发
