药物治疗学-哮喘的药物治疗

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1、呼吸系统疾病的药物治疗学（Pharmacotherapy of Respiratory Disorders ）呼吸系统疾病是非常常见的系统疾病。包括：1 细菌感染性疾病：支气管炎、气管炎，大叶性肺炎 和支气管肺炎，肺脓肿，肺结核，支原体肺炎，等。2 结缔组织性疾病：肺纤维化疾病。3 过敏性疾病：支气管哮喘。4 继发其他疾病：支气管扩张症，肺气肿，肺心病， 慢性阻塞性肺病，等。哮喘的药物治疗 （Pharmacotherapy of asthma）重庆医科大学药学院 药理 周岐新一、哮喘的定义哮喘是一个由多种细胞和细胞成分发挥重要作用的 慢性炎症性疾病。这种炎症引起患者反复发作的喘鸣、气 短、胸闷

2、和咳嗽等症状，以夜晚和早早晨症状最严重；常 伴有程度不等的可逆性气道阻塞；也引起患者支气管对多 种刺激的反应性增高。 二、哮喘的流行病学 1、我国：发病人数估计1500-2000万。0-14岁儿童发病 率约2%（2000）。（钟南山院士）。2、美国：发病率5%，约1400-1500万人。儿童发病率 6.9%，非洲裔发病率19%。每年花费约$60.2亿。早期接触变应原和气道刺激物及空气质量下降是哮 喘发生的危险因素。疾病自然历程：约30-70%的哮儿童进入成年后疾病 减轻或消退。但呼吸道对刺激物的高反应性仍然存在。 三、病因触发哮喘的因素是多源性（表1）明显的遗传倾向：多基因遗传；单卵双胎儿同时

3、发 病机率50%。 四、病理生理 1、支气管高反应性（Bronchial hyperresponsiveness， BHR）确诊哮喘的金标准（Hallmark）。与气道炎症症、上皮纤维化和重构（remodeling）有关。 2、气道内膜组织学变化 （图1）明显气道炎症，广泛上皮损伤，尸检双肺呈高度膨 胀状态（黏液栓子阻塞，空气滞留肺泡）。典型病理：气道平滑肌明显肥厚和增生；气道壁增厚伴渗出性炎症反应，上皮细胞脱落和 水肿；黏液腺肥大并呈高分泌状态；气道重构：上皮纤维化，杯状细胞/纤毛细胞比增 加。气道阻塞代表不可逆过程。 五、哮喘的细胞和生物化学特点1、炎症过程哮喘炎症与上皮细胞损伤和黏膜通透

4、性增加有关，使 有害刺激物更易接触到气道平滑肌，致气道BHR。防治哮喘重要措施之一：减轻炎症 ，降低BHR。 2、炎症细胞 肥大细胞：表面抗原-抗体反应，运动刺激等，释放许 多过敏致炎介质：组织胺、嗜酸性和嗜中性白细胞趋化因 子、LTs、PGs、PAF等。 嗜酸性白细胞（EC）：其颗粒成分major basic protein （MBP）与气道上皮损伤密切相关。 肺泡巨嗜细胞：清道夫功能。但释放许多介质：PAF、 LTs、嗜酸性细胞趋化因子等，促进炎症。 T淋巴细胞：分泌IL-2、3、4、5、6、10，IFN，GM- CSF，等。 认为T淋巴细胞是对哮喘慢性化或“记忆”相关的主要 细胞。 嗜中

5、性白细胞（NC）：在哮喘的病理作用不明。可能 参与晚期炎症反应。也释放PAF、PGs、血栓烷化物和 LTs。 3、调质（mediators） 组织胺：诱导支气管收缩，但在人哮喘发病中不起主要 作用。 前列腺素：PG D2和PG F2引起支气管强烈收缩，但作 用不持久，在哮喘中作用有待说明，可能参与炎症反应。 血栓烷（thromboxanes，TXs）：由肺泡巨嗜细胞、成 纤维细胞、上皮细胞和血小板产生。可能参与收缩支气管、后期哮喘反应，气道炎症和BHR进程。尚无专一合成酶抑制剂。 白三烯（leukotrienes，LTs）：为5-脂氧酶（5-LO） 催化花生四烯酸的代谢产物，包括LT C4、D

6、4、E4等， 共同组成慢反应过敏物质（slow-reacting substance of anaphylaxis，SRS-A）。在炎症过程中释放，能刺激支 气管收缩和黏液分泌、增加微血管通透性和气道水肿。强的LT D4-拮抗剂能改善慢性哮喘症状与肺功能。专一LT D4-R及5-LO抑制剂最近被FDA批准用于治 疗哮喘。 血小板活化因子（platelet-activating factor，FAF）： 由MC、EC、NC产生，涉及支气管收缩，持久诱导BHR ，水肿和EC趋化。PAF-R拮抗剂治疗哮喘临床疗效可疑 。黏附因子（adhesion molecules）：细胞彼此或与组织 基质黏附是炎

7、症过程的重要一步。此过程需黏附分子参与 ，并促进细胞间交流、细胞迁移与渗透。Inc.整合蛋白（ integrins）、钙粘蛋白（cadherins）、免疫球蛋白超基因 家族（inmmunoglobulin supergene family）、选择蛋白 （seletins）、carbohydrate ligands（inc. ICAM-1和 VCAM-1）和血管地址素（vascular addressins） 。黏附 分子由致炎因子激活多种细胞表达，如NC、MC、LC、 BC、EC、PL、内皮细胞、上皮细胞等。涉及白细胞招募 和趋化。在哮喘病理形成中作用未完全阐明。 4、黏液产生黏膜纤毛系统是肺

8、对刺激物及感染的主要防御机制。黏液：95%为水，5%为糖蛋白，由支气管上皮腺体和杯 状细胞分泌。功能：转运水和电解质。哮喘患者支气管腺 增大，杯状细胞增大、数目增多，痰液黏度增加，气道被 黏液栓子和炎症细胞阻塞，造成呼吸困难。 5、气道平滑肌象网络状相互联系并呈螺旋状排列、包绕气道腔，从 气管直到肺细支气管。收缩时象括约肌一样，可完全关闭 气道腔。慢性哮喘病人气道平滑肌增厚，气流阻力成倍增加， BHR加重。控制炎症，可控制气道平滑肌增厚。 6、神经控制包括；交感、副交感和非胆碱能非肾上腺素能神经。迷走神经：传出纤维控制气道平滑肌正常静息张力，介 导支气管收缩；无髓鞘C纤维在气道腔上皮下，为刺激

9、受 体，感受各种刺激（化学、物理、生物），反射性引起支 气管收缩。 交感神经：不直接控制平滑肌张力，但所有平滑肌有2 -R。 非胆碱能非肾上腺素能神经：其递质不明，可能包括P 物质、神经激肽A和B、血管活性肠肽（VIP）、NO等。VIP为抑制性递质，易被炎症细胞释放的肽酶降解， 有利胆碱能N兴奋而加重支气管痉挛；P物质和神经肽A、 B是兴奋性神经肽；NO放大炎症反应。 六、哮喘的临床分类 1、慢性哮喘（chronic asthma）：病史和病状。依症状严重程度分为4段（表2）。分类依据是症状和肺功能。 2、急性严重哮喘（acute severe asthma）：为哮喘渐进 性发展期的急性发作。

10、症状严重，对一般支扩药反应差。 3、变应原哮喘（allergic asthma）：儿童比例高，成人 （35%-55%）。突发性哮喘（immediate asthma reaction，IAR），一般在接触抗原后肺功能急剧下降， 在10-20min内达最大，60-120min内自发恢复，症状易为 吸入2-R激动剂控制。个别为4h后反应，持续24h，称迟 发性哮喘（late asthma reaction，LAR），任何支扩药给 予均不能阻止，但糖皮质激素阻止。 4、运动诱导的哮喘（exercise-induced asthma）：约70- 90%哮喘病人运动后诱发支气管痉挛。多在干冷气候下发 生

11、。5、夜间哮喘（nocturnal asthma）：睡眠时发作或症状 加重。可能与肾上腺皮质激素分泌处于周期低谷有关，致 TLC释放致炎细胞因子有关。 七、加重哮喘症状的因素分析 1、呼吸道感染：以婴幼儿最明显。因气道较窄。多病毒 感染，如鼻病毒、合抱病毒、副流感病毒、冠病毒、流感 病毒等。病毒症状消失后，哮喘症状和BHR还持续几天到 几周。防治：建议哮喘病人每年注射流感疫苗。 2、环境和职业因素：占哮喘发病率2%。可因离开有关环 境或职业而改善。 3、心理因素：情绪和应激不会诱发哮喘，但可加重症状 。4、窦炎和/或鼻炎： 5、胃食道反流： 6、经前哮喘：30-40%女性病人经前2-4天哮喘加

12、重。可 能与2-R下调有关。 7、食物、药物和添加剂：啤酒、葡萄酒、干果、色拉， 亚硫酸盐防腐剂，阿司匹林等。 八、哮喘诊断试验主要依据病史和肺功能测定进行诊断。对基础肺功 能正常者也可进行甲胆碱或组织胺诱发实验。对以下任何一个在过去12个月内出现的问题答案肯定 ，提示哮喘诊断成立： 是否有严重发作的或反复发作的咳嗽、喘鸣、气短？ 是否有波及胸肺症状的感冒并持续10天以上？是否在一年的某个季节有咳嗽、喘鸣、气短？ 是否在某个地方或接触某样东西（烟雾、香水等）有咳 嗽、喘鸣、气短？曾用过能帮助改善呼吸症状的药物？用药次数如何？ 在过去4周内，咳嗽、喘鸣、气短症状可用药物减轻？ 有夜间惊醒您的呼吸

13、困难吗？ 有早早晨呼吸困难症状出现吗？ 在跑步、适度锻炼或其他体力活动后有呼吸困难出现？ 八、哮喘的治疗 1、哮喘治疗的理想结果 ： NAEPP（National Asthma Education and Prevention Program）提出： 病人能保持正常活动水平。 病人能保持近乎正常的肺功能。可预防慢性或麻烦哮哮喘症状出现（如咳嗽、夜间或晨 起哮喘症状）。 可预防反复发作，减少急诊或住院次数。 治疗药物无明显不良反应。 尽可能满足病患家庭对哮喘治疗的期望。 2、哮喘治疗方法包括药物治疗和非药物治疗。NAEPP推荐阶梯式治 疗方案（表）。其要点是： 非药物治疗贯穿所有阶段的哮喘治疗；

14、 治疗从高阶向低阶； 治疗方案个性化，着力点是预防和控制炎症； 急性发作治疗以迅速减轻症状为主，慢性发作以预防和 控制炎症为主。1）非药物治疗：主要是向病人介绍有关哮喘病知识、治 疗计划和目的，以及教育病人自我处理技术（表）。 2）药物治疗： （1）急性哮喘症状加重的家庭治疗（图1）： （2）急性哮喘加重的急诊处理（图2） （3）慢性哮喘治疗：选择最佳药物、剂量和给药途径。 2-R 激动剂：见表5。为最有效的支气管扩张药。 作用原理： 药理作用：松弛支气管平滑肌，稳定肥大细胞膜，激动 Na+-K+ATPase，兴奋骨骼肌和心肌，促进糖的异生，增 加胰岛素分泌，降低血浆K+浓度。 各药比较：表5

15、 临床应用：短效吸入制剂宜用于急性控症，用大剂量；在 开始1-2 h，每20 min喷1次，后调整。长效吸入剂适合于夜间哮喘或慢性哮喘；也可用缓释剂代替。 主要缺点：不降低BHR，缺乏显著抗炎作用，心脏兴奋、 长期使用2-R数目下调和亲和力下降。 甲基黄嘌呤类（Methylxanthines）：包括羟丙茶碱（ dyphylline），咖啡因，enprophylline，和茶碱。以茶碱 （乙二氨基复盐）最广泛使用。 作用原理：主非选择性PDE抑制剂。气道平滑肌PDE ，而在炎症细胞为PDE 。 药理作用：扩张支气管和外周血管，抗炎，CNS和心脏兴 奋，增加胃酸分泌。 临床应用：急性严重哮喘不推荐

16、用。喷雾给药无效，长期 给药用于慢性哮喘治疗，可减少2 激动剂及皮质激素用 量。缓释剂可用于夜间哮喘预防。主要缺点：A. 安全范围小。有效血药浓度为5-15g/ml， 15-20g/ml不良反应发生率为18%，20-30g/ml为60%。 住院病人，尤iv给药者，宜检测血药浓度。B. 药物被药酶 （CYP1A1和CYP3A3）代谢；对茶碱代谢产生20%以上 抑制或50%以上增强的药物将影响茶碱的作用。表6 M-R阻断药（M-R blockers）： 一般介绍：洋金花治疗哮喘几个世纪，但穿透力强、作用 广泛，应用有限。现用季铵化合物，如溴化异丙基阿托品 （ipratropium bromide）。 平喘作用：非功能性拮抗剂，仅对受胆碱能介导的支气管 收缩有拮抗作用。对许多促发哮喘因素，如变应原、二氧 化硫、运动、PGs、组胺等，因促发哮喘仅部分与反射性 迷走神经兴奋有关，平喘作用有限，远不如2激动剂；对LAR和BHR无明显影响。 临床应用：异丙基阿托品气雾剂，局部作用起效比