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1、自身免疫性溶血性贫血 的诊断与治疗四川省医学科学院.四川省人民医院血液科甘茂周内容提要 溶血性贫血 分类 临床表现 实验室检查 自身免疫性溶血性贫血 病因 发病机制 诊断 治疗几个概念 溶血： 红细胞破坏过多。 溶血性黄疸： 红细胞大量破坏,释放出大量Hb,使血浆中非结合胆红素 增多,超过肝脏的处理能力而出现的黄疸。 溶血性贫血： 红细胞寿命缩短，过早、过多破坏，超过骨髓的代偿能 力引起的贫血。 自身免疫性溶血性贫血： 由于体内免疫调节紊乱，产生自身抗体或/和补体，结合 在红细胞膜上，红细胞破坏加速而引起的一组溶血性贫 血。溶血性贫血按病因分类血管内溶血血管外溶血 病因 病程 贫血、黄疸 肝、
2、脾大获得性多见 急性多见 常见 少见遗传性多见 常为慢性，急性加重 常见 常见 红细胞形态学改变少见常见 红细胞脆性改变变化小多有改变 血浆游离Hb常100mg/L轻度升高 血清结合珠蛋白血浆高铁血红素 白蛋白复合物常出现/轻者可 不出现不出现含铁血黄素尿慢性者可见（-） 血红蛋白尿常见无/轻度 骨髓再障危象少见急性溶血加重时可见溶血性贫血按溶血部位分类临床表现 取决于溶血过程的缓急和溶血的主要场所 急性溶血 见于异型输血 短期大量溶血致腰背、四肢酸痛伴头痛、高热 重者引起周围循环衰竭、急性肾功能衰竭、 骨 髓再障危象 慢性：贫血、黄疸、肝脾肿大临床表现实验室检查溶血的证据 红细胞破坏过多的证
3、据 血浆游离血红蛋白增多 间接胆红素增多 结合珠蛋白减低 血红蛋白尿 红细胞寿命缩短血浆游离Hb测定（敏感）正常值：600U/L ）Hb尿测定实验室检查溶血的证据红细胞代偿性增生的证据 骨髓红系代偿性增生 红细胞形态改变 多色性及Howell-Jolly小体等 网织红细胞增多 红细胞糖化血红蛋白减少或肌酸含量增多骨髓象 正常：0.51.5%,绝对值(2484)109/L 溶血性贫血时达525%，甚至75%以上 网织红细胞计数多色性红细胞Howell-Jolly body嗜碱点彩红细胞Cabots ring 溶血性贫血诊断中的注意事项 血管外与血管内溶血有时不能截然分开，常以不同程 度同时存在
4、有些指标如胆红素、结合珠蛋白的高低受多种因素影 响，需正确判断其意义 确定有溶血后需排除继发性者，力求找到原发的病因 需了解检查结果在何种情况下可能出现假阳性或假阴 性，轻型或不典型病例不能因一项检查阴性而否定 诊断药物性或感染性溶血者，需注意是否在某种遗传 性溶血的基础上发生，应分清原发与诱发的关系自身免疫性溶血性贫血 （AIHA）抗体分类IgG96.99%（1770/1825） IgM0.44%（8/1825） IgA0.22%（4/1825） 混合型2.36%（43/1825）不完全温性抗体 （68.9%）温性自身溶血素温抗体型 （最佳温度 37） （80.3%）冷抗体 （最佳温度0-
5、5） (19.7%)冷凝集素综合征冷 凝集素性IgM 冷热抗体（Donath- Landsteiner）自免溶贫 抗体病因原发性继发性淋巴增殖性肿瘤结缔组织疾病感染性疾病非淋巴系肿瘤药物CLL、淋巴瘤、骨髓瘤SLE、类风关、硬皮病细菌、病毒、支原体卵巢囊肿、肝癌青霉素类、奎尼丁、 甲基多巴、嘌呤核苷 类似药(fludarabine, cladribine)病毒感染激活多克隆B细 胞或化学物与红细胞膜结 合，改变其抗原性导致自身抗体淋巴组织感染或肿瘤、 胸腺疾病以及免疫缺陷导致自身抗体机体失去免疫监视功 能，无法识别自身细 胞发病机制发病机制 自身免疫耐受异常DC调控异常、T和B细胞免疫耐受异常
6、 免疫调节异常包括Th1/Th2细胞组成的细胞和体液免疫调 节“枢纽”以及“调节性T细胞” 抗体后调节异常 基因易感性早年动物研究显示,存在2个优势即Aia1和Aia 2；新近发现7号染色体上的Aia3和1号染色体上的Nba2基因 与发病有关。人类Fas基因缺失，可使自身抗体明显增加而 导致AIHA。CTL相关抗原4(CTLA-4)的第49外显子AT突变 与AIHA有明显相关性诊诊 断断冷抗体型AIHA各自临床表现结合相应的实验室检查，可作出诊断。近4月内无输血或特殊药物服用史直接抗人球蛋白试验阳性临床表现和实验室检查抗人球蛋白试验阴性临床表现较符合，肾上腺皮质激素 或脾切除治疗有效除外其他溶
7、血性贫血温抗体型AIHA抗人球蛋白试验阴 性的AIHADATIAT 根据特异性单价抗血清 分为三种亚型： 抗IgG和抗补体C3型，占 67%，红细胞破坏最重， 贫血最重 单独抗IgG占20%，溶血 中等 单独抗补体C3型占13%， 溶血最轻 抗IgA和抗IgM型均罕见抗球蛋白试验抗球蛋白试验假阴性 抗球蛋白试验阳性必须每个红细胞上至少有300- 400个IgG分子或60-115个补体C3分子，低于此 数，则常规DAT阴性。 用敏感的检测方法如生物素亲和系统-抗球蛋白试 验（BAS-Coombs）、亲和素生物素化酶复合物 酶联免疫分析（ABC-ELISA）、抗IgG消耗、免 疫荧光法测定、流式细
8、胞术检测红细胞结合IgG等 可检出抗红细胞抗体。 真正Coomb阴性的自免溶贫极少。 有血块微粒 用硅胶管盛血 抽静脉血混有低离子强度溶液 高丙种球蛋白血症 药物如头孢菌素可致血浆蛋白非特异性吸附于红 细胞表面 DAT阴性而IAT阳性可能系同种免疫抗体所致，与 输血或妊娠有关，而不是自身免疫所致。抗球蛋白试验假阳性AIHAAIHA溶血危象危象 贫血突然加重，黄疸加深 血管外溶血尿色呈浓茶样，血管内溶血则有血 红蛋白尿，尿色呈葡萄酒色或酱油色 网织红细胞明显增高 脾脏增大 一般白细胞及血小板正常 骨髓为增生性贫血象 贫血突然加重，甚至可出血，黄疸不加深 网织红细胞减低，甚至缺如 全血细胞减少，如
9、为纯红再障危象则白细胞和血 小板正常 骨髓象增生减低类似AA，如为纯红再障危象，则 仅红系减少或缺乏，粒系和巨核系正常AIHAAIHA再生障碍危象治 疗 积极寻找病因，治疗原发病 肾上腺糖皮质激素 大剂量静脉丙种球蛋白 脾切除 输血 其它治疗糖皮质激素效能的比较 药名 半衰期 (分) 水盐代谢作 用 糖代谢作 用 抗炎作 用 抗风湿 作用 等效剂量 (mg) 可的松 (Cortison) 300.80.80.81.025氢化考的松 (Hiplrocotison) 901.01.01.01.020强的松 (Predinsine) 600.63.53-445甲基强的松龙 (Nethyprediso
10、n) -接近053-554地塞米松 (Dexamethason) 200接近03028-40290.75肾上腺糖皮质激素 缓解率6080%,约20%-30%可达持续缓解 发生作用时间：平均7天 主要机制： 抑制淋巴细胞的抗体形成 干扰Ag-Ab反应，改变Ab对RBC抗原的亲和力 改变单核-巨噬系统对有Ab包裹细胞的清除作用 ，尤其是可明显抑制IgG敏感细胞的清除肾上腺糖皮质激素用法强的松1-1.5mg/kg.d应用3周，症状无明显改善有效（Hb达100g/L） 激素逐步减量每周减10mg/d减至30mg/d时 12周减5mg/d减至10mg15mg/d 维持12个月每半个月减2.5mg/d达5
11、10mg/d时 维持36个月换用其他疗法若维持量20mg/d时，加用免疫抑制剂或脾切除肾上腺糖皮质激素副作用副作用特点处处理对对策 肌病肌肉萎缩骨质质疏松尤其是儿童及绝经 期妇女， 最好发部位为胸椎、骨盆、 股骨头坏死，压缩 性骨折补充维生素D及钙。代谢谢紊乱并发发 症如隐性糖尿病有加重作用,高 脂血症、肝内脂肪浸润(肝大) 、胰腺炎一旦激素并发糖尿病， 减量激素电电解质质紊乱水钠潴留限盐及利尿，补充钾胃肠肠道副作用应激性溃疡硫糖铝或雷尼替丁等预 防 继发继发 感染感染可被激素掩盖一旦感染应采用强力抗 生素柯兴兴氏综综合征大剂量静脉丙种球蛋白 疗效 疗效不及ITP，甚至偶尔反可加重溶血。文献
12、报道，仅1/3病例取得暂时缓解 用药限制 仅限于其它疗法未能奏效而患者又必须在极短 时间内取得缓解者 用法 400mg/(kg.d)5d或1g/(kg.d)2d脾脏切除 脾脏是抗体的生成器官，又是致敏红细胞的主要 破坏场所 适应症： 肾上腺皮质激素无效，或需较大剂量才能维持缓 解，或因激素副作用明显 有效率： 60-70% 预测疗效： 抗体为IgG，间接抗人球蛋白试验阴性输 血 适应症 暴发性AIHA 溶血危象 极重度贫血短期内可能危及生命者治疗进展 单克隆抗体 美罗华(Rituximab ) 是基因工程技术合成的人鼠 嵌合型抗CD20 的单克隆抗体 机制: 补体依赖的细胞毒作用 抗体依赖的细
13、胞毒作用 诱导B细胞凋亡 用法： 375mg/m2, 1周2次, 连续2周。利妥昔单抗治疗AIHA 沈志祥，孙慧平. 2006血液病学新进展M. 北京：人民卫生出版社，2006：345-348.15例温抗体型，其中IgG型13例Zecca M. et a1Blood, 2003, 10l(10)：3857- 3861有效者中3例分别在第7、8、10月复 发，再次予利妥昔单抗，再次达CR两个临床试验 Cammpath-1H是人源化的针对CD52的单克隆抗体, IgG1型 CD52表达在人淋巴细胞和单核细胞上,其他血细胞上缺乏, 单克隆抗体结合CD52+细胞后通过补体依赖的或抗体依赖的 细胞毒作用
14、, 或通过细胞凋亡的机制清除CD52+的细胞, 它 可以长时间、严重地抑制外周血中的T、B细胞。 用法：第一周成人首剂为3mg, 逐渐加量至10mg, 在患者耐 受的情况下用至30mg 毒副作用与美罗华类似, 尤其是停用该药后免疫抑制作用还 能够持续一段时间, 在此期间很容易发生感染治疗进展 单克隆抗体 Eculizumab是补体C5的人源化的单克隆抗体,其Fc 段几乎没有功能, 与补体C5的亲和力高 与C5结合后能够抑制C5的裂解, 抑制炎症介质C5a 的释放和C5b-C9复合物的形成 保留了补体激活过程中的早期成分, 因而补体对微 生物的调理和清除免疫复合物的作用不受影响 用法：每次600
15、mg, 1次/周, 连续4周, 后加量至900 mg, 隔周, 共用12周治疗进展 单克隆抗体 人工合成肽段竞争结合自身抗体 细胞因子治疗 其它治疗 环孢素、达那唑、霉酚酸酯、双磷酸盐治疗进展双磷酸盐治疗AIHA 脂质化的双磷酸盐有抑制巨噬细胞的作用，从而阻断被抗 体介导及补体调理后的红细胞被巨噬细胞吞噬 Naito等在鼠体内外均发现脂质化的双磷酸盐可以被巨噬 细胞吞噬后引起其凋亡,出现巨噬细胞的核浓集、核碎裂 和细胞皱缩等凋亡现象 Jordan等在AIHA鼠动物模型中 发现脂质化的双磷酸盐可 以降低红细胞破坏,其主要是通过阻断和去除巨噬细胞来 完成的,并且此作用可以持续1-2周,可以起到短期“切脾 ”的作用 虽然动物实验非常成功,但尚缺乏人体应用的证据Naito M, et al. Liposome-eneapsulated diehlorometylene diphodphonate induces maerophage apoptosis vivo and in vitro. J Leukoc Biol, 1996, 60(3): 337-344. Jordan MB, et al. Liposomal e
