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1、细胞分化与基因表达调控本章内容提要n第一节 细胞分化q一、细胞分化的基本概念q二、影响细胞分化的因素q三、细胞分化与胚胎发育n第二节 癌细胞q一、癌细胞的基本特征q二、癌基因与抑癌基因q三、肿瘤的发生是基因突变逐渐积累的结果q四、肿瘤干细胞n第三节 真核细胞基因表达的调控q一、转录水平的调控q二、加工水平的调控Cell differentiation occurs in multicellular organisms 几种生物的细胞数目与类型:物种细胞数细胞类型团藻1022海绵1035-10水螅1051-20涡虫109100人1014200一、细胞分化的基本概念（一）细胞分化是基因选择性表达的
2、结果n细胞分化在个体发育中，由一种相同的细胞类型经细胞分裂后逐渐在形态、结构和功能上形成稳定性差异，产生各不相同的细胞类群的过程。n细胞分化是多细胞生物发育的基础与核心；细胞分化的关键在于特异性蛋白质合成；n细胞癌变是正常细胞分化机制失控的表现。第一节 细胞分化基因 类型细胞总DNA细胞总RNA输卵管 细胞成红 细胞胰岛 细胞输卵管 细胞成红 细胞胰岛 细胞卵清蛋白基因 b-珠蛋白基因胰岛素基因+ + + + + + + - - + - - +实验方法Southern杂交Northern杂交细胞分化是由于细胞选择性地表达各自特有的专一性 蛋白质，而导致细胞形态、结构与功能的差异。表 分子杂交技
3、术检测基因及其表达（二）组织特异性基因与管家基因n分化细胞基因组中所表达基因可分为2种类型：q管家基因（持家基因） 是指所有细胞中均要表达的一类基因，其产物是对维持细胞基本生命活动所必需的；q组织特异性基因（奢侈基因）是指不同类型细胞中特异性表达的基因，其产物赋予各种类型细胞特异的形态结 构特征与特异的功能；n调节基因，其产物用于调节组织特异性基因的表达 ，起激活或阻遏作用。n细胞分化的实质是组织特异性基因在时间和空间上 的差异性表达。（三）组合调控引发组织特异性基因的表达n组合调控即每种类型 的细胞分化是由多种调控 蛋白共同调节完成的。 3种调控蛋白可启动8种不同细胞类型的分化。n借助于组合
4、调控，一旦某种关键性基因调控蛋白与 其它调控蛋白形成适当的调控蛋白组合，不仅可以 将一种类型的细胞转化成另一种类型的细胞，而且 遵循类似的机制，甚至可以诱发整个器官的形成（ 如眼的发育）。n细胞分化启动机制靠一种关键性调节蛋白（主导基因）通过对其他调节蛋白的级联启动。 眼发育的关键性调控蛋白称Ey或 Pax-6（四）单细胞有机体的细胞分化n单细胞有机体细胞分化：多为适应不同的生活环境；n多细胞有机体细胞分化：为构建执行不同功能的组织 与器官。多细胞有机体在其分化程序与调节机制方面 显得更为复杂。Life history of Dictyostelium discoideum 盘形网柱黏菌 假原
5、质团（五）转分化与再生n转分化一种分化类型的细胞转变成另一种分化类型的细胞的现象。水母横纹肌细胞经转分化可形成神经细胞、平滑肌细胞、上皮细胞、甚至形成刺细胞。（五）转分化与再生n转分化经历去分化和再分化的过程。q 去分化（脱分化）是指分化细胞失去其特有的结构与功 能变成具有未分化特征的细胞的过程。如：植物体细胞在一 定条件下形成由未分化细胞群组成的愈伤组织。q重编程高等动物分化细胞的细胞核必须在卵细胞质中才 能完成去分化过程，这个过程称之。q再生一般是指生物体缺失部分后的重建过程。二、 影响细胞分化的因素 （一）细胞的全能性n细胞全能性指细胞经分裂和分化后仍具有产生 完整有机体的潜能或特性。
6、干细胞n细胞多能性细胞仅具有分化成多种细胞类型及构建组织的潜能。n根据发育潜能，把干细胞分为：q全能干细胞q多能干细胞具有多种分化潜能的细胞。q单能干细胞（定向干细胞）仅具有分化形成某一种类 型细胞能力的干细胞。n终末分化由定向干细胞最终形成特化细胞类型的过程。n根据来源与分化潜能，把干细胞分为：q胚胎干细胞：是全能干细胞，如囊胚期的胚胎细胞团。q成体干细胞：是多能或单能干细胞，如造血干细胞。n在整个发育过程中，细胞分化潜能会逐渐受到限制而变窄， 即由全能性细胞转化为多能和单能干细胞。祖细胞n细胞核在细胞分化过程中仍保持全能性。n1988年，Thomson等首次建立人胚胎干细胞系。n在体外由胚
7、胎干细胞诱导分化成的各种细胞脂肪细胞寡突神经胶细胞Stem cells migrate to sites of organ damage and differentiate to cell types competent to participate in tissue regeneration n组织工程n2001年，Haseltine提出了再生医学（二） 影响细胞分化的因素n1. 胞外信号分子对细胞分化的影响q近端组织的相互作用（即胚胎诱导，如眼的发生）和通过细 胞旁分泌的信号分子旁泌素来实现。q远距离细胞间相互作用通过激素调节来影响细胞分化，如蝌蚪变态，是甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸增加所
8、致。早期视泡能诱导 与之接触的外胚 层上皮细胞发育 称晶状体晶状体角膜视泡和晶状体共同 诱导外面的表皮细 胞形成角膜视杯n2. 细胞记忆与决定q信号分子的有效作用时间是有限的，但细胞可将这种短暂作用储存起来并形成长时间的记忆。q果蝇成虫盘q细胞的决定是指一个细胞接受了某种指令，在发育中这一细胞及其子代细胞将区别于其他细胞而分化成某种特定的细胞类型，或者说在形态、结构与功能等分化特征尚未显现之前就已确定了细胞的分化命运。n3. 受精卵细胞质的不均一性对细胞分化的影响q决定子指影响卵裂细胞向不同方向分化的细胞质成分 。q生殖质决定生殖细胞分化的细胞质成分。生殖质隐蔽mRNAn4. 细胞间的相互作用
9、与位置效应q胚胎诱导细胞间的相互作用对细胞分化与器官构建的 影响。q位置效应细胞所处位置改变可导致细胞分化方向变化 的现象。如鸡胚发育的原肠胚期，由Sonic hedgehog基因编码的信号蛋白作用下，靠近脊索的细胞分化成底板，而远离脊索的细胞分化成运动神经元。 A and D: the paws of a normal mouse embryo ; B and E: Mice lacking cholesterol-modified Sonic hedgehog have malformed digits; C and F: Mice expressing half the amount o
10、f Sonic hedgehog without cholesterol develop extra, ectopic digits. n5. 环境对性别决定的影响q蜥蜴类的A. agema和E. macularius，低温（24 C）发育 成雌性，提高温度（32C）发育成雄性；龟类T. graetta，C. caretta 与之相反。q蜗牛类的软体动物Crepidula，上下叠压群体中，位于上 方的发育为雄性，下方的为雌性。Cluster of Crepidula snailsn6. 染色质变化与基因重排对细胞分化的影响 q马蛔虫在卵裂过程中染色体出现消减现象。qB淋巴细胞中的DNA经过断裂
11、丢失与重排的复杂变化，在理论上可表达出数十亿种抗体。n细胞分化是胚胎发育的基础。n同源异型（选择者）基因在染色体上的排列次序不仅与这些基因在胚胎发育中活化的时间顺序一致，而且与果蝇沿躯体前后轴的空间表达顺序相符。三、细胞分化与胚胎发育n肿瘤细胞动物体内因分裂调节失控而无限增殖的细胞。n恶性肿瘤具有转移能力的肿瘤。n癌上皮组织的恶性肿瘤。 一、癌细胞的基本特征n1. 细胞生长与分裂失去控制n2. 具有浸润性和扩散性q良性肿瘤有些肿瘤细胞仅位于某些组织特定部位，周围通常有完整的结缔组织结构包裹，如疣、息肉。q恶性肿瘤与良性肿瘤的最主要区别：癌细胞的细胞间黏 着性下降，具有浸润性和扩散性。癌细胞在分
12、化程度上 较低，失去了原组织细胞的某些结构和功能。q转移灶肿瘤细胞转移并在身体其他部位增殖产生的次 级肿瘤。第二节 癌细胞n3. 细胞间相互作用改变q癌细胞冲破细胞识别作用的束缚，在转移过程中，产生 水解酶类、异常表达某些膜蛋白。一、癌细胞的基本特征n4. mRNA的表达谱及蛋白表达谱或蛋白活性改变q癌细胞的蛋白表达谱中，往往出现一些在胚胎细胞中表 达的蛋白；q多数癌细胞中具有较高的端粒酶活性。n5. 体外培养的恶性转化细胞的特征q失去运动和分裂的接触抑制。一、癌细胞的基本特征n癌症主要是由携带遗传信息的DNA的病理变化而引起的疾病。主要是体细胞DNA突变。n癌基因是控制细胞生长和分裂的正常基
13、因的一种突变形式，能引起正常细胞癌变。n癌基因最早发现于劳氏肉瘤病毒，它携带src基因（v-src），鸡也携带src基因（c-src），该基因编码一种与细胞分裂调控相关的蛋白激酶，不致癌，但称之为细胞癌基因，或原癌基因。二、癌基因与抑癌基因Cancer can result from expression of mutant forms of these proteins:I. growth factors II. growth factor receptorsIII. signal-transduction proteins IV. transcription factorsV. apopt
14、otic proteinsVI. cellcycle control proteins VII. DNA repair proteins信号转导通路中蛋白因子的突变是细胞癌变的主要原因。如Ras基因组成型激活突变。在视网膜母细胞瘤的细胞中，Rb基因突变失活，导致肿瘤发生。E2F：转录因子，负责转录细胞进入S期的一系列关键基因，如DNA修复所需酶类。Cyclin D-CDK4n抑癌基因，实际上是正常细胞增殖过程中的负调控 因子，其编码的蛋白在细胞周期的检验点上起阻止 周期进程的作用。n如果抑癌基因突变，丧失其细胞增殖的负调控作用 ，则导致细胞周期失控而过度增殖。n促进细胞增殖相关基因和抑制细胞增
15、殖相关基因的协同作用 ，才能共同调控细胞的正常增殖进程。nDNA复制过程中的基因突变率：10-6，人的一生细胞分裂次数1016，因此，人的一生中，每个基因的可能的突变次数是1010次。加上环境诱变，肿瘤的发生率为什么这么低！n原因1：绝大多数的基因突变位点不会致癌；n原因2：癌症的发生至少在一个细胞中发生5-6个基因的突变。三、肿瘤的发生是基因突变逐渐累积的结果n癌症涉及一系列原癌基因与肿瘤抑制基因的致癌突变的积累。n在人的二倍体细胞中，癌基因的突变是显性的；抑癌基因的突变是隐性的。n但在生殖细胞中，原癌基因或抑癌基因的突变都是显性的。如视网膜目细胞瘤（Rb基因突变所致）和Li-Fraumen
16、i综合症（p53基因突变所致）。原因是：细胞分裂过程中，染色体的错误分离或有丝分裂重组，导致产生的子细胞中抑癌基因的两个拷贝均发生突变。第三节 真核细胞基因表达的调控多级调控体系：n1. 转录水平调控n2. 加工水平调控n3. 翻译水平调控n4. 翻译后水平调控一、转录水平的调控（一）转录因子与真核生物的基因转录nRNA合成的起始，依赖于DNA上的启动子。n转录因子调控着DNA对转录的调节。包括：q通用转录因子：与结合RNA聚合酶的核心启动子位点结合；q特异转录因子：与特异基因的各种调控位点结合。n基因转录水平的调控错综复杂，受到多种因素的影响，包括转录因子与特异DNA序列的亲和力，及其与临近DNA位点上结合的其他转录因子之间协同作用的能力。n如：磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）的mRNA转 录受多种转录因子的共同调控。nPEPCK基因：qTATA框：启动子的主要元件，决定转录起始的位点；qCAAT框，GC框：启动子元件，决定RNA聚合
