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1、第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyretic analgesics and nonsteroidalantipyretic analgesics and nonsteroidalanti-inflammatory agents anti-inflammatory agents人民卫生出版社人民卫生出版社第一节第一节 解热镇痛药解热镇痛药 Antipyretic AnalgesicsAntipyretic Analgesics第一节第一节 解热镇痛药（解热镇痛药（Antipyretic AnalgesicsAntipyretic Analgesics）
2、解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发热解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发热 病人的体温降至正常，但对正常人的体温没有影响。病人的体温降至正常，但对正常人的体温没有影响。 该类药物对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的慢该类药物对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的慢 性钝痛效果较好，而对创伤性剧痛及内脏平滑肌痉挛性钝痛效果较好，而对创伤性剧痛及内脏平滑肌痉挛 引起的绞痛无效。引起的绞痛无效。苯胺类解热镇痛药苯胺类解热镇痛药水杨酸类解热镇痛药解热镇痛药吡唑酮类解热镇痛药解热镇痛药一、水杨酸类一、水杨酸类植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在植物来源的水杨酸是人类最早使用的药
3、物之一，早在1515世纪就有记载世纪就有记载 咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。18381838年，人们从植物中提取得到水杨酸，年，人们从植物中提取得到水杨酸， 18601860年年KolbeKolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟 了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。18751875年年BussBuss首次将水杨酸钠作为首次将水杨酸钠作为 解热镇痛和抗风湿药物用于临床。解热镇痛和抗风湿药物用于临床。水杨酸的酸性比较强（水杨酸的酸性比较强（pKa3.0pKa3.0），即使将其
4、制成钠盐后，对胃肠道），即使将其制成钠盐后，对胃肠道 的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。一、水杨酸类一、水杨酸类1886 1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。18591859年年GilmGilm首次合成得到乙酰水杨首次合成得到乙酰水杨 酸，但酸，但4040年后（年后（18991899年）才由年）才由BayerBayer公司的公司的DreserDreser应用于临床，改名为阿司匹林应用于临床，改名为阿司匹林 （AsprinAsprin），至今已有），至今已有100100多
5、年的历史。多年的历史。 阿司匹林呈弱酸性（阿司匹林呈弱酸性（pKapKa），解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小，），解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小， 但若大剂量或长期使用时仍对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。但若大剂量或长期使用时仍对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠道刺激在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠道刺激 的主要官能团，降低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺的主要官能团，降低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺, ,也保留镇痛作用，且对胃也保留镇痛作用，且对胃 肠道几乎无刺激性，但抗炎作用也基
6、本消失。将二分子水杨酸进行分子间酯化，肠道几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。将二分子水杨酸进行分子间酯化， 得到双水杨酸酯得到双水杨酸酯, ,口服后在胃中不分解，而在肠道的碱性条件下逐渐分解成两分子口服后在胃中不分解，而在肠道的碱性条件下逐渐分解成两分子 水杨酸，因而几乎无胃肠道的副作用。为了减小阿司匹林的副作用，采用前药原水杨酸，因而几乎无胃肠道的副作用。为了减小阿司匹林的副作用，采用前药原 理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到贝诺酯理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到贝诺酯- - 扑炎痛，口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两
7、个药物，共同发挥解扑炎痛，口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解 热镇痛作用，这种前药又称为协同前药（热镇痛作用，这种前药又称为协同前药（Mutual ProdrugMutual Prodrug）。贝诺酯的副作用较）。贝诺酯的副作用较 小，适合老人和儿童使用。小，适合老人和儿童使用。一、水杨酸类一、水杨酸类在水杨酸的5-位引入芳香环，可以增加其抗炎活性，例如，引入二氟 苯基得到二氟尼柳（Diflunisal）,其抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强4倍 ，体内的维持时间长达812h，胃肠道的刺激性小，可用于关节炎，手术 后或癌症引发的疼痛的治疗。利用水杨酸和阿司匹林中羧基的酸性
8、，将它们制成盐的形式，如阿司利用水杨酸和阿司匹林中羧基的酸性，将它们制成盐的形式，如阿司 匹林铝匹林铝, ,水杨酸胆碱，赖氨匹林水杨酸胆碱，赖氨匹林) )等。水杨酸胆碱的解热镇痛作用比阿司匹等。水杨酸胆碱的解热镇痛作用比阿司匹 林大林大5 5倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作用较小；赖氨匹林倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作用较小；赖氨匹林 的吸收良好，对胃肠道的刺激性小，且水溶性增大，可以制成注射剂使用的吸收良好，对胃肠道的刺激性小，且水溶性增大，可以制成注射剂使用 。阿司匹林作用机制阿司匹林作用机制二、水杨酸类二、水杨酸类阿司匹林的合成阿司匹林的合成阿司匹林的合成中杂质阿司
9、匹林的合成中杂质阿司匹林化学稳定性阿司匹林化学稳定性阿司匹林的代谢阿司匹林的作用本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临 床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经 等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。本品是等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。本品是 花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能 使环氧合酶活动使环氧合酶活动中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催 化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了 前
10、列腺素的生物合成。本品对血小板有特异性的抑制作用 ，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有 血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本 品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。二、苯胺类解热镇痛药二、苯胺类解热镇痛药乙酰苯胺（乙酰苯胺（AcetanilideAcetanilide）曾以）曾以“ “退热冰退热冰” ”（AntifebrinAntifebrin）的商品名作）的商品名作 为解热镇痛药在为解热镇痛药在18861886年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其 毒性较大，易引起虚脱，长期服用可导致贫血。后退出了使用。苯胺
11、在毒性较大，易引起虚脱，长期服用可导致贫血。后退出了使用。苯胺在 体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。以后试验了体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。以后试验了 很多对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁（很多对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁（PhenacetinPhenacetin）。自）。自 18871887年起，年起，PhenacetinPhenacetin曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期 服用服用PhenacetinPhenacetin，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒，对肾脏及膀
12、胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒 性，各国先后废除使用。我国在性，各国先后废除使用。我国在19831983年废弃了该品的单方，于年废弃了该品的单方，于20032003年年6 6 月又停止了含有月又停止了含有PhenacetinPhenacetin的复方制剂的使用的复方制剂的使用。二、苯胺类解热镇痛药二、苯胺类解热镇痛药对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（ParacetamolParacetamol），其作用与），其作用与 PhenacetinPhenacetin类似，上市时间也相差无几，但直到类似，上市时间也相差无几，但直到19491949年发现年发现 Para
13、cetamolParacetamol是是PhenacetinPhenacetin的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是 在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。对乙酰氨基酚的化学稳定性对乙酰氨基酚的化学稳定性对乙酰氨基酚为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。本品具酰胺对乙酰氨基酚为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。本品具酰胺 结构，不易水解。水溶液中的稳定性与溶液的结构，不易水解。水溶液中的稳定性与溶液的pHpH值有关。值有关。pH 6pH 6时时 最为稳定，其半衰期为最为稳定，其半衰期
14、为21.821.8年（年（2525）。）。对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学Paracetamol Paracetamol在肝脏代谢，摄入量的在肝脏代谢，摄入量的55%75%55%75%与葡与葡 萄糖醛酸轭合，萄糖醛酸轭合，20%24%20%24%与硫酸轭合，少量生成有害肝与硫酸轭合，少量生成有害肝 细胞的细胞的N N- -羟基乙酰氨基酚，进一步转化成毒性代谢物羟基乙酰氨基酚，进一步转化成毒性代谢物N N- -乙乙 酰基亚胺醌，再与内源性的谷胱甘肽轭合生成相应的结合酰基亚胺醌，再与内源性的谷胱甘肽
15、轭合生成相应的结合 物失活，最后经肾脏排泄。物失活，最后经肾脏排泄。如过量服用如过量服用ParacetamolParacetamol，使肝脏中贮存的谷胱甘肽，使肝脏中贮存的谷胱甘肽 大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物 ，导致肝坏死。此时，可服用解毒药，导致肝坏死。此时，可服用解毒药N N- -乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（N N- - AcetylcysteineAcetylcysteine）来对抗。）来对抗。N N- -乙酰半胱氨酸的作用类似谷乙酰半胱氨酸的作用类似谷 胱甘肽，可与活性代谢物轭合，使之失活。轭合物溶于水胱甘肽，可
16、与活性代谢物轭合，使之失活。轭合物溶于水 ，可从肾脏排除。，可从肾脏排除。三、吡唑酮类三、吡唑酮类安替比林安替比林 氨替比林氨替比林 安乃近安乃近 异丙安替比林异丙安替比林在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得了有效的解热镇痛药在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得了有效的解热镇痛药 安替比林（安替比林（AntipyrineAntipyrine）。）。AntipyrineAntipyrine在在18841884年应用于临床。以年应用于临床。以3-3-吡唑酮吡唑酮 的结构出发进行结构改造，主要是环的结构出发进行结构改造，主要是环4 4位上取代基的改变，找到了一些强位上取代基的改变，找到了一些强 效的解热镇痛药。仿照吗啡结构中的甲氨基，在效的解热镇痛药。仿照吗啡结构中的甲氨基，在AntipyrineAntipyrine分子中引入二分子中引入二 甲氨基，得到了氨基比林（甲氨基，得到了氨基比林（AminopyrineA
