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1、从基础到临床从基础到临床20142014年年BantingBanting奖的启示奖的启示前言2014年的ADA于6月在美国 旧金山召开加拿大多伦多大学的Daniel Drucker教授由于在肠道激素 研究领域的突出成就而被授予 了今年的Banting大奖“当我怀着忐忑而沮丧的心情进入胰高血糖素研究组时，谁能料到，这个基因将产生比任何其他基因数量更多的治疗药物呢？”- Daniel Drucker 今年Banting奖的主要话题GLP-1RA对胰腺细胞的作用GLP-1RA对心血管的作用DPP-4i对GLP-1 和GIP的作用GLP-1RA对中枢和肠道的作用GLP-2对短肠综合症的作用GLP-1R
2、A对胰腺细胞的作用GLP-1RA对心血管的作用目录GLP-1RA基于病生缺陷的降糖机制探讨GLP-1RA对心血管保护的作用机制探讨对肠道激素的展望2008年Banting 奖： 糖尿病发病机制从“三英会”到“八重奏” -Ralph A. DeFronzoDefronzo RA.Diabetes.2009 Apr;58(4):773-95. 肠促胰素分泌减少中枢对葡萄糖摄取的 抑制反应降低脂解作用增加肾脏葡萄糖 重吸收增加胰高糖素 生成增加高血糖肝糖输出增加胰岛素分泌减少葡萄糖摄取减少GLP-1具有多重生理作用baggio LL, et al. Gastroenterology.2007;132
3、(6):2131-57.L细胞分泌GLP-1 GLP-1葡萄糖输出肝脏胰岛素敏感性肌肉肠道胰岛素分泌和合成 细胞胰高糖素分泌 细胞新生 细胞凋亡胰腺胃胃排空大脑神经保护作用 食欲心脏保护作用 心脏输出心脏GLP-1和细胞： 远不止简单的促进胰岛素分泌？Li Y.et al.J Biol chen. 2003 Jan 3;278(1):471-478对照组EX-4 STZSTZ+Ex-4血糖浓度(mM)110 Exendin-4(Ex-4)- 30 天 -胰岛素(ng/mL)对照组Ex-4STZSTZ+ Ex-4*P0.05 STZ vs STZ+Ex-4短暂的注射GLP-1RA可以改善STZ-
4、诱导小鼠的葡萄糖内稳态STZ-链脲佐菌素*天STZGLP-1和细胞：减少小鼠的细胞凋亡STZEX-4 Day 1 3 7 8 Glp1r+/+ miceEx-4 = Exendin-4 STZ = 链脲佐菌素Li Y.et al.J Biol chen. 2003 Jan 3;278(1):471-478凋亡细胞数/胰岛* * P 0.05GLP-1和细胞： 内源性GLP-1受体信号缺失会影响细胞的存活STZ = 链脲佐菌素 对照组STZGLP-1R+/+GLP-1R-/-凋亡细胞数/胰岛Li Y.et al.J Biol chen. 2003 Jan 3;278(1):471-478P0.0
5、5GLP-1R+/+(STZ) GLP-1R-/-(STZ)GLP-1增加啮齿类动物的胰腺重量-机制探讨Koehler J.36:7414均数(标准差); n=10; *p0.05; 2型糖尿病患者 (n=10)安慰剂 人体自身GLP-1240300 200 100 0 胰岛素 (pmol/L)时间 (分)-30060120180时间 (分)PBO葡萄糖 (mmol/L)151050 -30060120180240时间 (分)胰高糖素 (pmol/L)-3006012018020100 240* * *输注输注输注GLP-1葡萄糖浓度依赖性降低血糖的机制GLUT-2KATPCa2+GLP-1受
6、体葡萄糖浓度囊泡储存库囊泡释放库ATP ADPGHenquin J., Diabetes 49:17511760, 2000利拉鲁肽有效降低糖化血红蛋白达1.6%Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. D
7、iabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6)全部患者, 除 之前接受饮食和运动控制的患者, 之前接受OAD单药治疗的患者 *与对照相比具有显著差异0.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4联合SU LEAD-1 联合Met LEAD-2 联合 Met + TZD LEAD-4 联合 Met + SU LEAD-5 -1.6-1.3*-1.5*-1.5*单药 LEAD-351%43%-1.4*-1.3-1.2-1.6*-1.2*-1.5*-0.9-1.3-0.8-1
8、.1-0.5基线 A1c %8.38.18.68.58.48.78.68.48.38.88.78.58.58.4-1.1*-0.8Met 和/或 SU LEAD-6 8.28.1利拉鲁肽1.8 mg利拉鲁肽1.2 mg格列美脲罗格列酮甘精胰岛素安慰剂艾塞那肽HbA1c变化 (%)(18-80岁) 平均5610岁(18-80岁) 平均5310.9岁(18-80岁) 平均5610岁(18-80岁) 平均57.59.9岁(18-80岁) 平均5510岁(18-80岁) 平均63.710.1岁利拉鲁肽降糖达标同时低血糖事件非常少lLEAD1-6荟萃分析：不同HbA1C水平时的低血糖发生率低Gough
9、et al. Diabetes 2010;59(Suppl. 1):A208-9 (764-P).低血糖事件发生率 /患者年6543210 66.577.58磺脲类 (格列美脲)利拉鲁肽 1.2 mg利拉鲁肽 1.8 mg治疗26周HbA1c水平(末次观察值结转法)小结lIncretin对于糖尿病的发生发展至关重要l基础研究证实，GLP-1可以减少细胞的凋亡并增加胰腺中的蛋白质合成lGLP-1增加胰岛素分泌具有葡萄糖浓度依赖性l一天一次注射人GLP-1类似物利拉鲁肽，可以显著降低T2DM患者的 HbA1c，低血糖事件少目录GLP-1RA基于病生缺陷的降糖机制和功效GLP-1RA对心血管保护的作
10、用机制探讨对肠道激素的展望GLP-1降低内皮细胞的氧化应激反应： 显著降低NADPH氧化酶gp91phox与p22phox亚基mRNA的表达Shiraki A, et al.Atherosclerosis.2012;221:375-38237 5%CO2培养箱中培育人脐静脉内皮细胞,分析利拉鲁肽对TNF-引起内皮细胞损伤的作 用对照组对照组mRNA表达水平mRNA表达水平TNFTNF+利拉鲁肽 30nMTNFTNF+利拉鲁肽 30nM*P0.05 GLP-1降低内皮细胞的氧化应激反应：减少氧自由基的产生Shiraki A, et al.Atherosclerosis.2012;221:375-
11、38237 5%CO2培养箱中培育人脐静脉内皮细胞,分析利拉鲁肽对TNF-引起内皮细胞损伤的作用*P0.05，*P0.01氧自由基产生水平对照组TNF利拉鲁肽 30nMTNF+ 利拉鲁肽 30nMTNF+ 利拉鲁肽 300nMTNF+ 利拉鲁肽 3nMNSGLP-1降低内皮细胞的氧化应激反应： 增加超氧化物歧化酶2、过氧化氢酶的水平Shiraki A, et al.Atherosclerosis.2012;221:375-38237 5%CO2培养箱中培育人脐静脉内皮细胞,分析利拉鲁肽对TNF-引起内皮细胞损伤的作用超氧化物歧化酶2*P0.05 vs 对照组过氧化氢酶谷胱甘肽过氧化物酶超氧化物
12、歧化酶超氧化物歧化酶2mRNA表达水平对照组 利拉鲁肽90minGLP-1减少细胞凋亡，抑制PTX3的表达Shiraki A, et al.Atherosclerosis.2012;221:375-38237 5%CO2培养箱中培育人脐静脉内皮细胞,分析利拉鲁肽对TNF-引起内皮细胞损伤的作用*P0.05 PTX3：五聚环蛋白3，心脏疾病相关的生物标志物调亡细胞（%）PTX3 mRNA表达水平TNF(+)TNF+ 利拉鲁肽 30nMTNF+ 利拉鲁肽 3nMTNF(-)TNF(+)TNF+ 利拉鲁肽30nM对照组GLP-1保护内皮细胞可能的作用机制Shiraki A, et al.Athero
13、sclerosis.2012;221:375-382利拉鲁肽通过直接改善肿瘤坏死因子-引起的氧化应激，实现对内皮细胞的保护GLP-1RA 利拉鲁肽可以增加MI小鼠的存活率l使用利拉鲁肽治疗7天诱导心血管保护基因的表达减少梗死面积和心脏破裂相比安慰剂，改善生存率(80% vs 40%,p=0.0001)天数Noyan-Ashraf MH,et al. Diabetes.2009 Apr;58(4):975-83. 生存率(%)生存率PBS 利拉鲁肽假手术心输出量假手术PBS利拉鲁肽心输出量 (ml/min)ns1612840非糖尿病小鼠*P=0.002GLP-1对心脏的作用：直接 vs 间接？U
14、ssher JR, Drucker DJ. Endocr Rev. 2012 Apr;33(2):187-215. GLP-1对心肌细胞的直接作用？天然GLP-1/GLP-1(9-36)的作用和GLP-1RA 有一定的重叠，但也有很多的差异小肠胰腺葡萄糖利用增加心脏功能脂肪酸利用胰岛素分泌胰高血糖素分泌心脏的GLP-1受体主要分布于正常血压或高血压小鼠的心房生理盐水泵Ang II 泵Glp1r+/+Glp1r-/-HyB: Glp1rPCR: GapdhHyB: Glp1rPCR: GapdhP.CATVNATVN AT= 心房 VN= 心室Drucker DJ,et al. Nat Med.
15、2013 May;19(5):567-75.GLP-1RA是如何保护心脏的呢？心肌细胞GLP-1受体缺失并不会影响心肌梗塞后的心血管结局LAD:冠状动脉左前降支; LV:左心室; MI:心肌梗塞; LVID:左室內径Ussher.JR,et al.Molecular metabolism.2014;3:507-517 aMHC-CreGlp1rCM-/-假手术（所有的基因型）FI/FI Glp1raMHC-CreGlp1r cm-/-%生存率时间（天）%梗死瘢痕左室梗死壁厚度 (mm)LVID(mm)每日Tamoxifen （50mg/kg）持续1周年龄6-8周大小左前降支结扎处死小鼠5周恢复4周Glp1rCM-/- +生理盐水aMHC-Cre利拉鲁肽%左室瘢痕利拉鲁肽通过间接机制改善Glp1rCM-/-小鼠心肌梗塞后 的生存率每日Tamoxifen （50mg/kg）持续1周5周恢复1周利拉鲁肽4周年龄6周左前降支结扎处死Glp1rCM-/- +aMHC-CreSLSLS-生理盐水 L-利拉鲁肽 LV- 左心室 LAD-冠状动脉左前降支Ussher.JR,et al.Molecular metabolism.2014;3:507-517 Glp1rCM-/- + 生理盐水 Glp1rCM-/- + 利拉鲁肽a
