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1、产碳青霉烯水解酶的肠杆菌科细菌抗感染的产碳青霉烯水解酶的肠杆菌科细菌抗感染的治疗方案治疗方案Therapeutic Options for Infections with Therapeutic Options for Infections with EnterobacteriaceaeEnterobacteriaceae Producing Carbapenem-hydrolyzing EnzymesProducing Carbapenem-hydrolyzing Enzymes隋吉峰隋吉峰ESBLsESBLs（超广谱超广谱-内酰胺酶内酰胺酶 ）：）：它可使它可使-内酰胺类抗生素失活内酰胺类
2、抗生素失活, ,其机理可能其机理可能 是与是与-内酰胺环的羧基共价结合内酰胺环的羧基共价结合, ,使其酰胺键水使其酰胺键水 解。解。 ESBLsESBLs最常见于肺炎克雷伯杆菌、大肠杆最常见于肺炎克雷伯杆菌、大肠杆 菌和产酸克雷伯菌等肠杆菌科细菌菌和产酸克雷伯菌等肠杆菌科细菌, ,更重要的是更重要的是 ：ESBLsESBLs的质粒上常常携带着对其他抗生素耐的质粒上常常携带着对其他抗生素耐 药的基因。药的基因。ESBLsESBLs很容易通过接合作用转移到其他菌很容易通过接合作用转移到其他菌 株株, ,导致多重耐药；可在正常肠道菌丛寄殖导致多重耐药；可在正常肠道菌丛寄殖, ,成成 为院内流行和下次
3、感染的隐患。为院内流行和下次感染的隐患。回顾回顾 回顾回顾 -内酰胺酶（内酰胺酶（-lactamase-lactamase）分子生物学法将酶分为四 类：A类酶 包括多种质粒编码的青霉素酶，活性部位为 丝氨酸残基，分子量为29kDa。 B类酶 为金属酶，由染色体或质粒编码，酶活性需 锌离子参与，可被乙二胺四乙酸（EDTA） 抑制。C类酶 的活性部位为丝氨酸残基，分子量为39kDa其产生与诱导剂有关。C类酶主要指染色体编 码的头孢菌素酶（AmpC酶）。D类酶 又称为OXA型（水解苯唑西林）-内酰胺酶。BUSH分类法，依底物及抑制剂谱不同，也 将酶分为4类：第一类为头孢菌素酶（AmpC酶），由 染色
4、体介导。第二类为青霉素酶和超广谱酶。第三类为金属酶。第四类为其它不能被克拉维酸完全抑 制的青霉素酶。 回顾回顾 AmpC AmpC 酶是酶是AmpCAmpC内酰胺酶的简称。内酰胺酶的简称。是由肠杆菌科细菌或和绿脓假单胞菌的是由肠杆菌科细菌或和绿脓假单胞菌的 染色体或质粒介导产生的一类染色体或质粒介导产生的一类 内酰胺酶内酰胺酶, ,属属 内酰胺酶内酰胺酶Ambler Ambler 分子结构分类法中的分子结构分类法中的C C 类和类和 Bush Jacoby Medeiros Bush Jacoby Medeiros 功能分类法中第一群功能分类法中第一群, , 即作用于头孢菌素、且不被克拉维酸所
5、抑制即作用于头孢菌素、且不被克拉维酸所抑制 的的 内酰胺酶。故内酰胺酶。故AmpC AmpC 酶又称作为头孢菌素酶又称作为头孢菌素 酶。酶。回顾回顾回顾回顾n n由于由于AmpCAmpC酶易于被诱导产生且对酶易于被诱导产生且对-内胺内胺 酰抗菌素抑制剂不敏感，给临床抗感染治酰抗菌素抑制剂不敏感，给临床抗感染治 疗带来了新挑战。目前对疗带来了新挑战。目前对AmpCAmpC酶稳定的酶稳定的 药物主要有碳青霉烯类药物主要有碳青霉烯类( (亚胺培南亚胺培南) )和第四代和第四代 头头( (头孢吡肟、头孢匹罗头孢吡肟、头孢匹罗) )以及某些喹酮类和以及某些喹酮类和 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 。回
6、顾回顾“超级细菌” （MDR）传统超级细菌MRSA新一代超级细菌产NDM1肠杆菌 “ 产NDM-1耐药细菌”，新德里 金属内酰胺酶1（简称为NDM1）对绝大多数抗生素不再敏感的细菌，替加环素、多粘菌素除外。常见于大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌及 阴沟肠杆菌等南亚传入英国，很可能向全世界蔓延 ；大多 是在医院设置，但也为社区获得性感染源。 关于多重耐药菌（关于多重耐药菌（MDRMDR） MDR大多为条件致病菌，革兰氏阴性杆菌(GNR) 占较大比例，如肺炎杆菌、大肠杆菌、阴沟杆菌、 粘质沙雷菌、枸橼酸菌属、志贺氏菌属、沙门氏菌 属，以及绿脓杆菌、不动杆菌属、流感杆菌等。革 兰氏阳性菌中以MRSA和MRS
7、E居多；万古霉素耐 药肠球菌(VRE)近年来在重症监护室(ICU)中的发 病率有明显增高；青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP) 常致肺炎和菌血症；以及人结核分枝菌等。此外尚 有淋球菌、脑膜炎球菌、霍乱弧菌等。回顾回顾肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）的类型：OXA 48金属-内酰胺酶（MBLs）新德里金属-内酰胺酶（NDM）维罗纳imipenemase（VIM）类型。这些菌株中有许多可耐所有-内酰胺类， 氨基糖苷类和氟喹诺酮类。 回顾回顾 细菌耐药的机理：水解酶和修饰酶水解和修饰抗生素 水解酶：如-内酰胺酶可水解-内酰胺类抗 生素修饰酶（钝化酶或合成酶）：可催化某些基 团结合到抗生素的羟基或氨基上，
8、使抗生素灭 活。多数对氨基糖甙类抗生素耐药的革兰氏阴 性杆菌能产生质粒介导的钝化酶。细菌耐药的机理n细菌体内靶位结构的改变 如青霉素结合蛋白(PBPs) 的改变是革兰氏 阳性菌耐药的主要机制；链霉素耐药株的 细菌核蛋白体30s 亚基上链霉素受体P10 蛋白质发生改变等。 回顾回顾细菌耐药的机理：n其它原因 细菌泵出系统增多、增强,以排出已进入 细菌内的药物； 细胞膜主动转运减少； 建立了新的代谢途径； 细菌对磺胺类药的耐药则可能系对药物 具有拮抗作用的底物PABA的产生增多所致 。回顾回顾文章重点放在最合适的治疗产生水文章重点放在最合适的治疗产生水 解碳青霉烯类解碳青霉烯类-内酰胺酶肠杆菌科内
9、酰胺酶肠杆菌科 细菌感染的抗菌药物使用。细菌感染的抗菌药物使用。 碳青霉烯类及其他碳青霉烯类及其他-内酰胺单药治内酰胺单药治 疗疗 欧洲委员会已通过药敏试验（EUCAST）结果药物 MIC亚胺培南1毫克/升2毫克/升美洛培南1毫克/升2毫克/升多尼培南0.25毫克/升1毫克/升丝氨酸碳青霉烯或MBLs赋予碳青霉烯类抗生素耐药性的水平是可变的碳青霉烯类及其他碳青霉烯类及其他-内酰胺单药治内酰胺单药治 疗疗在一个单一的美国机构 产KPC的肺炎克雷伯菌 感染的病人1组 9人 亚胺培南敏感 2组 10人 亚胺培南 美洛培南不敏感分别用亚胺培南 替加环素和/或氨基糖苷类 结果 两组治疗结果 无统计学差异
10、碳青霉烯类及其他碳青霉烯类及其他-内酰胺单药治内酰胺单药治 疗疗n另一项研究前瞻性评价了希腊在三个三级护理医院 162例 肺炎克雷伯菌菌血症(而非产VIM - 1金属- 内酰胺酶的)碳青霉烯类抗生素耐药率（MIC 4毫 克/升），14天的死亡率相关 。n使用碳青霉烯治疗产-内酰胺水解酶的肠杆菌科细 菌，需要延长疗程和已发现的晚期复发，可能是因 为碳青霉烯类不均一耐药株亚群的存在。 n长期的碳青霉烯类抗生素输液疗法，每日最大剂量 使用可提高治疗效果。临床有肾功能不全应调整剂 量。 氨曲南氨曲南 n与大多数-内酰胺类抗生素不同的是它不诱 导细菌产生-内酰胺酶，同时对细菌产生的 大多数-内酰胺酶高度
11、稳定 。n氨曲南对 OXA - 48型酶和MBLs，包括 VIM和NDM的水解酶 没有明显体外活性 。nOXA 48 一种点突变衍生OXA 181 可 能抑制氨曲南和几个扩展频谱头孢菌素（头 孢他啶 ）。氨曲南氨曲南n对产VIM - 1的肺炎克雷伯菌菌株，氨曲南、亚 胺培南、美罗培南和厄他培南杀菌时间比较。结果：氨曲南表现出缓慢的杀菌活性，持续24 小时相比之下，碳青霉烯类更迅速地杀菌。n另一项研究评估氨曲南的疗效：产 VIM - 1大肠 杆菌在兔腹腔脓肿模型，观察24小时无抗生素的 控制水平，与上述三个碳青霉烯类比较 ，氨曲南 是较碳青霉烯类有效的，氨曲南治疗的动物的观 察无死亡。 Poly
12、myxinsPolymyxins（多粘菌素和多粘菌素（多粘菌素和多粘菌素B B ） n重新引入临床实践 ：作为最后手段和治疗 方法，主要用于非发酵革兰阴性杆菌（鲍 曼不动杆菌和铜绿假单胞菌）感染 n有几个来自不同国家的报告， 生产KPC - 或者vim的肺炎克雷伯菌 ，一些粘菌素耐 药株耐株可以造成院内暴发疫情。 多粘菌素多粘菌素 n粘菌素耐药的肺炎克雷伯菌鲍曼不动杆菌或铜绿假 单胞菌，可能发展碳青霉烯类耐药的 。 n2000年10月和2007年3月之间。在希腊三级护理 医院，多粘菌素治疗258微生物感染记录，65.9 鲍曼不动杆菌，和26.4于绿脓杆菌，只有7是 由于肺炎克雷伯。 n2006
13、年1月至2007年3月（上述研究期间的一个 子集），肺炎克雷伯菌占33（80.5），多粘菌 素耐药革兰阴性菌株在同一机构确定 。n n20022002年年1010月和月和20072007年年7 7月在希腊克里特岛之间，月在希腊克里特岛之间， 粘菌素耐药的革兰氏阴性菌株（粘菌素耐药的革兰氏阴性菌株（73.373.3）。）。 多粘菌素多粘菌素多粘菌素体外杀伤活性的特点：n由最初的快速杀菌，随后在24小时再生，这可以归 结为heteroresistance （异质耐药性）。n粘菌素heteroresistance主要是描述在鲍曼不动杆 菌，但这种现象也一直在多重耐药的报告，其中包 括产碳青霉烯酶肺炎
14、克雷伯菌菌株。也包括肠杆菌 科的其他物种，如阴沟肠杆菌 。n氨基糖苷类耐药的革兰氏阴性菌 ：绿脓杆菌和沙门 氏菌 被观察到对多粘菌素也耐药。n多粘菌素的耐药 与 镁离子 及其他阳离子或酸性环 境导致脂多糖的变化有关 多粘菌素多粘菌素药代动力学：n粘菌素是一个前体药物，水解为多粘菌素 ，删除多粘菌素E 甲磺酸纳盐后从肾脏排 出，血清半衰期两小时。n粘菌素的有效成分有一个相当长的半衰期 ，粘菌素经过重吸收肾小管上皮细胞和从 体内消除其确切的生物学机制仍然是难以 捉摸的。 多粘菌素多粘菌素n两个评估危重病人多粘菌素的药代动力学 研究发现相对较低的多粘菌素峰浓度，每 天三次的用量血药浓度不适当的低，
15、直到 血药浓度达到稳态；负荷量用于严重感染 。n输液过快，可能会导致神经毒性，减慢输 液速度会减轻肾毒性。多粘菌素多粘菌素回顾性研究评估：n在一个单一的机构超过7年的时间记录所有 的MDR革兰氏阴性菌感染微生物（主要是 由于非发酵病原菌）：较高的总每日剂量静脉注射多粘菌素与改 进生存，增加粘菌素每日总剂量，似乎也 最大限度地提高治疗效果。多粘菌素多粘菌素雾化粘菌素是治疗呼吸道感染的有吸引力的选择：雾化粘菌素是治疗呼吸道感染的有吸引力的选择： 主要致病菌鲍曼不动杆菌：主要致病菌鲍曼不动杆菌：n n第一个研究发现，在雾化吸入粘菌素组治愈率较第一个研究发现，在雾化吸入粘菌素组治愈率较 高。高。 n
16、n第二项研究有关的差别是轻微不显著。第二项研究有关的差别是轻微不显著。n n一个额外的随机试验，雾化粘菌素是革兰氏阴性一个额外的随机试验，雾化粘菌素是革兰氏阴性 呼吸机相关性肺炎。在作为辅助治疗各种静脉注呼吸机相关性肺炎。在作为辅助治疗各种静脉注 射疗法与安慰剂相比临床结果发现，两组之间无射疗法与安慰剂相比临床结果发现，两组之间无 差异，但微生物消灭在雾化粘菌素组更容易差异，但微生物消灭在雾化粘菌素组更容易 。 死亡率无差别。死亡率无差别。 多粘菌素多粘菌素n产VIM或KPC肠杆菌感染 是有效性的。替加环素替加环素 药代动力学特点：药代动力学特点：n n峰值血药浓度出现在标准的静脉替加环素的给药峰值血药浓度出现在标准的静脉替加环素
