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1、甘肃省药品医疗器械安全监测与评价中心王兰霞质量控制实验室管理甘食药监安2012557号 (2012年12月21日)甘肃省食品药品监督管理局关于加强药品GMP认证检查工作的通知 一、指导中药饮片生产企业加强质量控制实验室建设，下大力消除企业检验能力不足的隐患，进一步提高企业产品质量检验水平。三、中药饮片、医用气体生产企业严格按新修订药品GMP，建立健全生产质量管理体系，生产许可和药品GMP认证申报资料及程序按新修订药品GMP执行。现场检查验收应结合98版药品GMP中药饮片GMP认证检查项目和医用气体GMP认证检查项目执行。 甘食药监安201352号 关于印发甘肃省药品生产质量风险控制年活动方案的
2、通知 省局决定在全省开展以“提高药品生产质量风险管理水平，有效排查药品质量风险”为主题的药品生产质量风险控制年活动。 探索开展药品生产质量控制实验室规范化建设，确保药品源头质量控制有效，切实加强中药饮片生产企业质量控制实验室的建设，解决企业检验能力不足、委托检验不落实的问题，下大力气消除中药饮片生产管理质量检验过程控制的风险。中药饮片生产企业的现状：全省有100家中药饮片生产企业，有80家拿到GMP证书实验室现状不具备检验仪器(甘肃省药品生产企业委托检验暂行规定甘食药监安201026号第三条：“中药材及中药饮片检验中，缺少使用频次较少的检验仪器设备（高效液相色谱仪、薄层色谱仪、气相色谱仪、原子
3、吸收光谱仪、紫外分光光度计等）而无法完成的项目”实施委托检验。目前签合同，检验未落实；缺少实验室必备的设施、设备；不能满足检验需求。中药材检验项目： 性状、鉴别、检查、含量测定、浸出物 至少需配备的设施、设备：天平显微镜、制片设备水浴锅、提取回流设施、超声波提取器电炉、烘箱、电阻炉层析缸、层析板、点样管烧杯、容量瓶、移液管、量筒等等化学试剂、溶剂、对照品等2012年GMP检查中反馈及发现的问题：共19条留样不符合规定，成品未做到批批留样，法定留样量不足；必要的半成品、成品稳定性考查未开展；没有留样观察记录；普通贮存条件留样与特殊贮存条件留样未分开；原料药留样包装与原包装不一致；检验报告不规范，
4、不按法定标准进行全项检验，检验项目有漏项；检验结果没有原始检验记录支持，编造检验记录；按企业内控标准出具检验报告；检验报告日期不符合检验周期要求，检验报告格式不规范。质量控制实验室工作流程:取样专人收发样品专人发检验记录实验室根据质量标准 检验并写检验记录出合格报告， 发合格证OOS调查质量授权人决定是否放行批检验记录及检验报告转QA，QA产品审核人出具审核意见出不合格报告， 发不合格证写取样记录写样品收发记录合格合格不合格不合格质量控制实验室总体要求取样与留样物料和产品的检验委托检验质量标准试剂及试液的管理标准品及对照品的管理实验室设备和分析仪器的管理原始数据的管理【法规要求】药品生产质量管
5、理规范（2010年修订） 第11、12条（第二章质量管理、第三节质量控制） 第63、64、65、66、67条（第四章厂房与设施、第四节质量控制区） 第217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227条（第十章质量控制与质量保证、第一节质量控制实验室管理）质量控制实验室的职责:负责原辅料、包装材料、工艺用水、中间体及成品的质量标准和分析方法的建立和市场不良反馈样品的复核工作；质量控制涵盖药品生产、放行、市场质量反馈的全过程,也可涵盖产品过程控制。质量控制实验室的工作内容：确保实验室安全运行，并符合GMP管理规范；根据药典、注册标准，各种法规及企业内部要求制定
6、原辅料、包装材料、工艺用水、产品过程控制、中间体及成品的质量标准及分析方法；组织取样、检验、记录、报告等工作；对检验过程中发现的异常现象及时向质量保证部及相关生产负责人通报，并调查是否为实验室原因。如确认不是或无可查明的实验室原因，应协助查找其他原因；保留足够的留样，以便必要时对产品进行跟踪检测；确保用有效的体系来确认、维护、维修和校验实验室仪器设备；参加与质量有关的客户审计；参加与质量有关的投诉调查；参与和支持生产工艺验证、清洁验证和环境监测工作。质量控制实验室的布局要求：实验室应与生产区分开，其设计必须与生产规模相适应；有足够的地方避免混淆和交叉污染；有足够的区域用于样品处置、留样和标本的
7、存放及记录保存。足够的地方避免混淆和交叉污染；足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放及记录保存；独立设置的洁净区：理化实验室高温室留样室（阴凉、常温等）标本室试剂库人员及资质要求：负责质量检验的人员至少应当具有相关专业中专或高中以上学历，并经专业技术培训，具有基础理论知识和实际操作技能；质量控制实验室所有人员的职责应当书面规定。培训：应有经质量管理负责人审核或批准的培训标准操作规程（SOP）、方案或计划，培训记录应存档；应由有资质的人员进行有计划的培训，内容至少包括员工所从事的特定操作及和其职能有关的GMP知识，并应对培训效果进行评估。培训的分类：新化验员的培训：分配到实验室的新员
8、工（包括转岗人员）应接受岗前培训，考核合格后方可进行独立操作；岗前培训的内容：部门统一的GMP管理培训指定岗位的岗位职责指定岗位应知应会的标准操作规程在岗化验员的再培训：定期组织化验员GMP、其他法规要求以及专业技术知识、标准操作规程等的培训；组织化验员对新发布的标准操作规程进行学习；参加权威机构或仪器供应商组织的专业知识培训；定期进行化验员知识及技能的考核。质量控制实验室文件系统 分类： 质量标准及分析方法 取样操作规程和记录 样品管理规程 检验记录、原始数据、超标结果处理管理规程 检验报告或证书 生产用水的监测操作规程和记录 检验方法验证方案和记录 分析仪器的使用、校准和维护操作规程及记录
9、 试剂的管理规程及配制、使用记录 标准品的管理规程及记录 剧毒物品、易制毒品的管理规程及记录要求：质量控制实验室的所有文件应受控管理，包括起草、修订、发放、存档、销毁等质量控制实验室总体要求取样与留样物料和产品的检验委托检验质量标准试剂及试液的管理标准品及对照品的管理实验室设备和分析仪器的管理原始数据的管理【法规要求】 药品生产质量管理规范（2010年修订）第二百二十二条 取样应当至少符合以下要求：（一）质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及 调查；（二）应当按照经批准的操作规程取样，操作规程应当详细规定1.经授权的取样人；2.取样方法；3.所用器具；4.样品量；5.分样的方法；6
10、.存放样品容器的类型和状态；7.取样后剩余部分及样品的处置和标识；8.取样注意事项，包括为降低取样过程产生的各种风险所采取的 预防措施，尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和 交叉污染的注意事项；9.贮存条件；10.取样器具的清洁方法和贮存要求。（三）取样方法应当科学、合理，以保证样品的代表性；（四）留样应当能够代表被取样批次的产品或物料，也可抽取其他样品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的开始或结束）；（五）样品的容器应当贴有标签，注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人等信息；（六）样品应当按照规定的贮存要求保存。第二百二十五条 企业按规定保存的、用于药品质量追
11、溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。留样应当至少符合以下要求：（一）应当按照操作规程对留样进行管理；（二）留样应当能够代表被取样批次的物料或产品；（三）成品的留样：1.每批药品均应当有留样；如果一批药品分成数次进行包装，则 每次包装至少应当保留一件最小市售包装的成品；2.留样的包装形式应当与药品市售包装形式相同，原料药的留样 如无法采用市售包装形式的，可采用模拟包装3.每批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注册批准的质 量标准完成两次全检（无菌检查和热原检查等除外）；4.如果不影响留样的包装完整性，保存期间内至少应当每年对留 样进行一次目检观察，如有异常，应
12、当进行彻底调查并采取相应的处 理措施；5.留样观察应当有记录；6.留样应当按照注册批准的贮存条件至少保存至药品有效期后一 年；7.如企业终止药品生产或关闭的，应当将留样转交受权单位保存 ，并告知当地药品监督管理部门，以便在必要时可随时取得留样。（四）物料的留样：1.制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可不必单独留样；2.物料的留样量应当至少满足鉴别的需要；3.除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二年。如果物料
13、的有效期较短，则留样时间可相应缩短4.物料的留样应当按照规定的条件贮存，必要时还应当适当包装密封。取样过程控制取样是整个质量控制过程中非常重要的一个环节，对于从一批产品中取出的样品，虽然数量很小，但是对该批整批产品的质量来说却是具有代表性的； 取样方案中应明确取样方法、所用的取样器具，确定的取样点、取样频率以及样品的数量和每个样品的重量，盛装样品用的器具等。应用范围：药品生产的各个环节都有可能需要取样进行质量检查取样操作主要服务于以下生产阶段的质量控制：原材料（包括辅料、活性成分和包装材料）中间产品中间过程控制的取样成品（包括留样的取样）人员要求：有良好的视力和对颜色分辨、识别的能力；应接受相
14、应的技能培训，使其熟悉取样方案和取样流程，掌握取样技术和取样工具的使用。取样人员的培训应至少涵盖以下方面：（1）取样方案的制定（2）取样程序，包括样品的采集方案；（3）取样技能及取样器具的使用（取样工具和样品容器）（4）样品外观检验的重要性（样品观察的第一眼原则）（5）对异常现象的记录和报告取样原则：中国药典（2010年版一部）总包件数不足5件的，逐件取样；599件，随机抽5件取样；1001000件，按5%比例取样；超过1000件的，超过部分按1%比例取样；贵重药材和饮片，不论包件多少均逐件取样。样品标识：取回的样品必须要有明确标识，标签上至少应该包括以下信息：（1）样品名称；（2）样品批号；
15、（3）取样日期；（4）样品来源；（5）取样人。取完样之后，被取样的包装容器应贴上取样标签。取样记录：取样过程应记录在取样报告或取样记录中；取样记录包含取样计划中的所有内容，如样品名称、批号、取样日期、取样量及样品来源（即样品取自哪个包装）、取样工具以及取样人等信息。留样的储存和标识：留样上应贴有标签，标签上标明以下信息： 产品名称 产品批号 取样日期 储存条件 储存期限留样范围、留样量及期限： 范围：每批中药材或中药饮片应留样 留样量：应至少能满足鉴别的需要留样期限：不得少于其贮存（使用）期限留样记录：留样应有相应的记录；留样记录应包括如下信息：产品名称，批号，数量，取样时间，贮存条件，贮存地
16、点，贮存时间和留样人签名等等。留样的使用：应有规程规定留样的使用；一般情况下，留样仅在有特殊目的时才能使用，例如调查、投诉；使用前需要得到质量管理负责人的批准。留样报废：留样的报废可规定每半年报废一次；报废根据规定的流程进行，并对所有报废进行存档；应有专人定期收集需要报废的留样信息，填写留样报废申请单，得到质量管理部门负责人批准后交由相关部门销毁。质量控制实验室总体要求取样与留样物料和产品的检验委托检验质量标准试剂及试液的管理标准品及对照品的管理实验室设备和分析仪器的管理原始数据的管理【法规要求】药品生产质量管理规范（2010年修订） 第11、12条（第二章质量管理、第三节质量控制） 第23、25条（第三章机构与人员、第二节关键人员） 第110、111、113、114条（第六章物料与产品、 第二节原辅料） 第122、123条（第六章物料与产品、第四节包装材料） 第221、223条（第十章质量控制与质量保证、第一节
