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1、全国第四届个体化医学培训班，长沙，2011-6-个体化医学长沙论坛中南大学湘雅医学检验所 卫生部临床药理国家培训中心袁洪 中南大学湘雅医学检验所 心血管疾病药物疗效差异与评价中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所 临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心p我国每年有300多万人死于心血管疾病，占全部死亡原因的40，是我国的头号杀手p降压、调脂、抗血栓、控制心室率、抗心力衰竭等治疗为预防心脑血管事件发生的主要措施p 药物疗效只有70%-80%，毒副反应发生率达15%-20%，存在明显的个体差异心血管疾病现状中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所 临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心不同类型降
2、压药物单药治疗总有效率比较Barry J. Materson, Domenic JBarry J. Materson, Domenic J，et al. Single-Drug Therapy for Hypertension in Men et al. Single-Drug Therapy for Hypertension in Men A Comparison of Six Antihypertensive Agents with A Comparison of Six Antihypertensive Agents with Placebo. Placebo. N N Engl J M
3、edEngl J Med, 1993, 328:914-921, 1993, 328:914-921地尔硫卓地尔硫卓阿替洛尔阿替洛尔可乐定可乐定氢氯噻嗪氢氯噻嗪卡托普利卡托普利哌唑嗪哌唑嗪N=1292N=1292P 0.05 among groups中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所 临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心药 物 剂量范围（mg）速尿 20 - 250 利尿酸 50 - 400 氨体喋啶 25 - 200 普萘洛尔 10 - 240 美托洛尔 12.5 - 200 卡托普利 6.25 - 25 异喹胍 20 - 400 缬沙坦 80 - 320维拉帕米 80 - 480利
4、血平 0.125 -1 抗高血压药物个体差异个个 体体 间间 差差 异异? ?中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所 临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心v多项大型临床研究结果显示，利尿剂、受体阻滞剂、ACE-I、CCB、ARB等各种药物将舒张压控制在C），在中 国人发生率约70，突变杂合子（Gly389Arg）和突 变纯合子（Arg389Arg）对1受体阻断药较为敏感， 而野生纯合子（Gly389Gly）对药物不敏感。中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所 临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心0102030405060708090100UMEMEM/het.IMPMMetoprolo
5、l plasma con.(ng/ml)1.33.914.250.880.5Dose mg1001001007874浓度相差： 60 倍美托洛尔血浆药物浓度与CYP2D6多态性的关系中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所 临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心美托洛尔对心血管系统的影响与 1-受体的基因型相关08010020406002468101214Plasma metoprolol (ng/mL)Reduction in HR (b.p.m.) r=0.620 P DD左心室肥厚康复和左室损伤性舒张期充 盈度改善II DD卡托普利 肾血流量增加和肾血管阻力降低II DD咪达普利 DBP
6、降低II DD福辛普利 SBP和DBP降低II DDACE抑制药的效应在ACE的II基因型中较DD强中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所 临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心筛选原发性高血压患者筛选原发性高血压患者180180例例ACE I/DACE I/D基因型、基因型、BDKRB2 -58T/CBDKRB2 -58T/C基因型鉴定基因型鉴定ACE I/DACE I/D基因型分组基因型分组BDKRB2 -58T/CBDKRB2 -58T/C基因型分组基因型分组卡托普利治疗卡托普利治疗2 2月，前瞻性观察降压疗效和月，前瞻性观察降压疗效和 咳嗽不良反应发生情况咳嗽不良反应发生情况上述两基
7、因型多态性能否作为上述两基因型多态性能否作为ACEIACEI降压疗效降压疗效 和咳嗽发生的预测因素？和咳嗽发生的预测因素？ACE和BDKRB2基因多态性与ACEI中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所 临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心结果：咳嗽不良反应IIIIIDIDDDDDCCCCCTCTTTTTACE I/DACE I/D多态性多态性BDKRB2-58C/TBDKRB2-58C/T多态性多态性与与IIII型比较，均型比较，均P 0.05 among groups;P 0.05 among groups; CC vs TT, PA突变，导致对药物敏感性增加，必须降低剂量以防不良反应中
8、南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所 临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心Median:3.0 mg/d 5.4 mg/d 4.5 mg/dPopulation differences in warfarin doseUnpublished data from IWPC analysis 2007N = 5700中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所 临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心WARFARIN MAINTENANCE DOSEN 127 28 4 18 3 5mg warfarin/dayHigashi et al., JAMA 2002 Effect of CYP2C9 G
9、enotype中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所 临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心VKORC1 ExpressionExpression in human liver tissue (n = 53) shows a graded change in expression.M.J. Rieder et al. N Engl J Med 2005 Effect of VKORC1 Genotype 中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所 临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心5.4 1.5 vs 3.9 1.0 vs 4.0 1.6 mg/day0.09 0.03 vs 0.07 0
10、.02 vs 0.07 0.01 mg/kg/dayp A突变具 有相关性。提示VKORC1的变异可解释31%的维持剂 量差异中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所 临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心检测检测 内容: CYP2C9维维生素K环环氧化物还还原酶亚亚基1（VKORC1） 检测检测 方法: 全血gDNA抽提焦磷酸测测序 检测结检测结 果:检测位点分型结果CYP2C9*3野生型纯合子 突变型杂合子 突变型纯合子 VKORC11639GA野生型纯合子 突变型杂合子 突变型纯合子 中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所 临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心病人须按照以下基因型组合
11、给予起始剂量，可 预防出血并取得疗效CYP2C9*1/*1*1/*3*3/*3*1/*1*1/*3*3/*3*1/*1*1/*3*3/*3VKORC1GGGGGGGAGAGAAAAAAA推荐起始剂量（ mg/天）53.753.753.752.52.52.51.251.25用药药建议议：中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所 临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心五、氯吡格雷抵抗预测 临床用药存在问题：氯吡格雷是新型的抗血小板药物，临床研究表明氯吡 格雷疗效存在明显的个体差异，430的患者服用常 规剂量的氯吡格雷不能有效抑制血小板聚集反应CYP2C19是氯吡格雷的主要代谢酶，将氯吡格雷转化 为
12、活性代谢产物而发挥效应。CYP2C19的变异是目前 发现的氯吡格雷疗效个体差异的主要原因CYP2C19*2和*3突变导致酶活性丧失，造成活性代谢 产物不能生成，导致氯吡格雷抵抗氯吡格雷抵抗预测中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所 临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心oCYP2C19突变频率存在显著差异。白种人群中 PM 的发生率为 3%5%，东方人中 PM 的发生率高达 13%23%（我国约1.7-3亿人）oCYP2C19酶活性在我国呈两态分布，即PM(酶活性低下或无活性)和EM(酶活性正常)。最常见的突变为CYP2C19*2和CYP2C19*3o临床上许多药物如地西泮、奥美拉唑、氟西汀
13、、西酞普兰和舍曲林等的代谢和疗效依赖于CYP2C19的基因型中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所 临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心Alan JAMA 2009Clopidogrel maintenance dose related with CYP2C19 genotype中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所 临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心检测检测 内容：CYP2C19检测检测 方法：全血gDNA抽提焦磷酸测测序检测结检测结 果： 检测位点分型结果CYP2C19*2野生型纯合子 突变型杂合子 突变型纯合子 CYP2C19*3野生型纯合子 突变型杂合子 突变型纯合子 中南大
14、学临床药理研究所 湘雅医学检验所 临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心CYP2C19*1/*1野生型纯合子基因携带者建议使用常规剂 量治疗CYP2C19*1/*2和CYP2C19*1/*3突变型杂合子基因携带者建议适当增加剂量CYP2C19*2/*3突变型纯合子基因携带者需进一步增加剂量，或添加其他药物协同抗凝以获得满意疗效用药药建议议：中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所 临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心临床用药存在问题：用于冠心病心绞痛的治疗及预防，也可用于降低血压或治疗充血性心力衰竭对心绞痛患者的遗传学研究发现，线粒体乙醛脱氢酶（ALDH2）的酶活性，能够对人体内乙醛的氧化
15、起主要作用,其酯酶活性在硝酸甘油的体内生物转化过程中起主要作用，能够代谢硝酸甘油硝酸甘油疗效预测中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所 临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心p乙醇脱氢酶基因多态性能够影响硝酸甘油的生物转化，进而导致部分患者对硝酸甘油治疗无效，这有助于解释为何在临床上心绞痛患者舌下含服硝酸甘油后，药物反应的个体差异大p研究发现如ALDH2基因中携带Lys-504位点，患者就无法代谢硝酸甘油，从而无法产生一氧化氮，药物也就不能发挥作用中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所 临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心o值得注意的是，在亚洲人群中，30%-50%的人都携有Lys-504基因突变，远远高于欧美人群o国内研究还发现，中国汉族人群中，含服硝酸甘油无效的比例高达25%以上，基因多态性起到了非常重要的作用中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所 临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心展 望o个体化治疗将会为病人带来更多的便利o个体化治疗将会为医生提供准确的信息o个体化治疗会成为今后临床治疗的发展趋势
