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1、第三章药物效应动力学Pharmacodynamics药物效应动力学Pharmacodynemics-研究药物对机体的作用及 规律与作用机制 药物的基本作用 量效关系与构效关系 作用机理第 一 节 药物的基本作用 Basic Effects of Drugs血管收缩 心率加快 血压升高NE-R一、药物作用和药理效应 (Drug action & Pharmacological effect)药物作用: 对机体细胞的初 始作用 药理效应：引起的机体反应 兴奋 (Excitation)：功能增强 抑制 (Inhibition)：功能降低阿托品 Ml Glands l Eyel Smooth musc
2、le l Heart l Blood vessel l CNSBlock选 择 性 (Selectivity)(Atropine)二、治疗效果Therapeutic Effects 对因治疗 对症治疗 补充(替代)治疗副反应 毒性反应 后遗效应 停药反应 变态反应 特异质反应二、不良反应Adverse Reactions，ADR)治疗剂量时引起，与治疗目的无关的作用药物本身所固有的作用与药物的选择性差有关可预知，难避免1. 副反应 (Side reaction)口干唾液分泌扩瞳抑制瞳孔括约肌心率解除迷走神经对 心脏的抑制解痉内脏平滑肌松弛阿 托 品 (Atropine)M受体阻断药2. 毒性反
3、应(Toxic reaction, Toxicity)用量过大或过久对机体功能、形态产 生损害。 药理作用延伸l 急性毒性 (Acute toxicity)，LD50 l 慢性毒性 (Chronic toxicity) l 致畸胎 (Teratogenesis) l 致癌 (Carcinogenesis) l 致突变 (Mutagenesis)l苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦l长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能 低下，持续数月3. 后遗效应（After effect）停药后残留药物引起的生物效应4. 停药反应 (Withdrawal reaction)突然停药后原有疾病加重, 也称反跳 (Rebou
4、nd reaction)长长期服用可乐乐定停药药次日血压压即急剧剧升高5.变态反应(allergic reaction) 免疫反应 与药物原有效应无关 与剂量无关 用药理性拮抗药解救无效 致敏源：药物本身、药物代谢物、制剂中 的杂质等机理 D + P DP （半抗原） （全抗原）青霉素 “烧焦”一个少女 全身皮肤溃烂脱落、整个身体烧得焦黑、面部被烧得惨不忍睹月日，一名深二度烧伤、 已奄奄一息的年轻女子被送进青岛市立医院抢救。令医生瞠目结舌的是，岁患者的烧伤竟然 不是被火烧的，而是服用青霉素后引发的“自燃”，而且，患者的消化道、肾脏等器官也被严重烧 伤！经过天抢救，月日上午，患者的各种生命体征终
5、于得到了控制。 为了供弟弟妹妹上学，王雪燕一向很节俭，想着到医院看一下少说也得五六十元，她便来到门口 的药店，打算买些药。药店里的人问了问她的情况，建议她买两种药：青霉素V钾片和扑热息痛 片。买了药回到宿舍，王雪燕按照说明书，服下了两片青霉素V钾片和1片扑热息痛片。本以为病 情很快就能减轻，可是两个小时过去了，没有任何好转。王雪燕心想：“可能是感冒来得太猛了 ，要加大药量才好得快。”于是，她又吃了两片青霉素V钾片和1片扑热息痛片。就是这6片药，让 她经历了一场此生从未有过的极度恐惧。6.特异质反应( idiosyncrasy) 少数病人对药物特别敏感（或特别耐受 ），反应性质与反应强度异常-反
6、应与药物固有药理作用及毒性作用一致-反应严重程度与剂量有关-拮抗药救治有效-与遗传异常有关遗传遗传 性 G-6-PD缺乏者服用磺胺后可致溶血药物即毒物，利弊并存 ，必须权衡，正确应用第 二 节 药物剂量与效应关系 Dose-effect Relationship量效关系剂量- 效应关系(dose-effect relationship)： 药理效应的强弱与其剂量大小或浓度高低在一定范围内成比例量效曲线：量反应与质反应量反应的量效曲线 -药理效应的强弱为连续性量的变化 最小有效量(阈剂量) 效能（efficacy）随着剂量或浓度的增加，效应相应增强。达到最大效应后，再增加剂量 或浓度而其效应不再
7、增强，这一最大效应为 最大效能，反映药物的内在活性 效价强度（potency）是指能引起等效反应的相对浓度或剂量，反映药物与受体的亲和力量效曲线线（Dose response curve）1、量反应的量效曲线线剂剂量达 阈值阈值 方 产产生效 应应在一定剂剂量 范围围内，效 应应与剂剂量 成正比增加剂剂量，可产产生最大效 应应 达最大效应应后增加剂剂量不再 增强效应应变变异性 (variability)最大效应应 (maximum effect)药药物浓浓度效 应应 强 度效能 (maximum efficacy)药药物浓浓度效 应应 强 度作用强度（potency）产产生最大效应应的能力 反
8、映药药物的内在活性引起等效反应应的相对浓对浓 度或剂剂 量 药药物产产生同一效应剂应剂 量比较较质反应的量效曲线 药理效应的强弱随剂量浓度的增减表现为性质的变化纵坐标为动物反应阳性率 半数有效量ED50是指能使半数动物产生阳性药效反应的剂量 半数致死量（LD50或LC50）使半数动物产生死亡的剂量a. 区段反应率b. 累积反应率药物安全性评价 治疗指数(therapeutic index)LD50/ED50 安全范围(margin of safety)ED95LD5 之间的距离 可靠安全系数(certain safety factor)LD1/ED99治疗疗指数 (Therapeutic In
9、dex) 表示药药物 安全性效应应死亡治疗疗指数效应死亡ED5050LD50ED99LD1100200400 剂量反 应 率 %0 50AABB第 三 节 药物与受体 Interaction of Drug and ReceptorDefinition of Receptor任何能与药物结合产生药理作 用的大分子一、受体概念内源性配体信息放大系统生理、药理学反应二、受体的特性l 功能蛋白,细胞膜或细胞内 l 可识别微量化学物质 l 介导细胞信号传导药物和特异性受体结合方式: (1) 离子键（ ionic bonds ） (2) 氢键（ hydrogen bonds ） (3) 范德瓦尔斯力（
10、Van der Waals forces ） (4) 共价键（ covalent bonds ）Receptor 药物受体的特性灵敏性(sensitivity) 特异性(specificity) 饱和性(saturability) 可逆性(reversibility) 多样性(multiple-variation)mili,m(10-3)-micro,(10-6)-nano,n (10-9)- pico,p(10-12)-femto,f (10-15)-atto,a (10-18)三、受体与药物的相互作用 受体结合量与效应的关系： D+R DR E=受体总量RT = R + DR， 故： DR
11、 DRT KD + D DR DRKD (解离常数) =反应平衡时：受体相对结合量（DR / RT）决定 效应的相对强弱（E/Emax）E DR DEmax RT KD+D=KD值为EC50时的药物浓度值D = 0 效应为 0 D KD DR / RT = 100%,达最大效应 DR / RT = 50% 即 EC50时，KD = D 与受体结合的能力 作用强度 KD反映亲和力大小 KD与亲和力成反比 pD2 (=-logKD) 与亲和力成正比亲和力 (Affinity)DR RTE Emax=100% 0内在活性 (Intrinsic activity, )激活受体的能力 效能 药物与受体的
12、亲和力及其内在活性对量效曲线的影响A图 a,b,c三药与受体的亲和力（pD2）相等， 但内在活性（Emax）不等 B图 a,b,c 三药与受体的亲和力（pD2）不等， 但内在活性（Emax）相等激动药（Agonist） = 100 部分激动药 (Partial agonist) 0% 100% 拮抗药 （Antagonist） = 0 四、作用于受体的药物分类能与激动药竞争相同受体，结合是可逆的 增加拮抗药剂量，激动药量效曲线平行右移 激动药最大效能Emax不变 = 0竞争性拮抗药 (Competitive antagonist)激动药动药 递递增剂剂量 的竞竞争性拮抗药药激动药 剂量比对数浓
13、度（激动药 ）最大效 应%拮抗参数:pA2 = -logI 当激动药与拮抗药合用时，若2倍浓度激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗 药时激动药所引起的效应，则所加入拮 抗药的摩尔浓度的负对数值为pA2非竞争性拮抗药 (Noncompetitive antagonist, Irreversible antagonist) 结合是不可逆的 增加激动药也不能取消拮抗药的作用 激动药量效曲线右移，但不平行 激动药Emax下降，量效曲线下移激动药药物的对数浓度最大效应（ %）竞争性拮抗药非竞争性拮抗药五、受体类型 (Receptor classes)1.G-protein-coupled recepto
14、rs(G 蛋白耦联受体) 2. ligand gated ion channels (ionotropic)门控离子通道型受体（离子通道型受体) 3. Receptors with tyrosine kinase activity(具酪氨酸激酶活性受体) 4. Intracellular receptors(细胞内受体) 5.其他酶类受体1. G-蛋白偶联受体 (G protein-coupled receptor) 最多，其作用需G-蛋白参与=肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜 =氨基酸组成不同导致配体特异性 =细胞内部分有GP结合区G-蛋白 (鸟苷酸结合调节蛋白)： 细胞膜内侧，由、 亚单位
15、组成 l Gs：激活AC cAMPl Gi： 抑制AC cAMP2. 配体门控离子通道型受体（离子通道型受体，Ligand-Gated Channels） 配体：N-Ach、GABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）4-5个亚单位 （肽链）组成 ，反复4次穿 过细胞膜受体活化离子通道开放膜去极化 或超极化3. 具酪氨酸激酶活性的受体 （Receptors with tyrosine kinase activity） l 细胞外段，与配体结合区 l 中间段，穿透细胞膜 l 细胞内段，酪氨酸激酶配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生 长因子、血小板生长因子、淋巴因子配体与细胞外段结合构型改变 酪氨酸激酶活化残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶 DNA、RNA合成加速蛋白合成加速 产生生物学效应4. 细胞内受体 （Intracellular Receptor）配体 皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.DIntracellular Mechanism: Steroid: SteroidEffect六、细胞内信号转导细胞外信号如何进入细胞内？l
