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1、1绪绪 论论戴五星同济医学院生物化学与分子生物学系2本章我们讨论本章我们讨论3 3方面的内容：方面的内容： 一、分子生物学和医学的关系及研究的主要内容一、分子生物学和医学的关系及研究的主要内容二、分子生物学的历史回顾、发展现状与发展趋势二、分子生物学的历史回顾、发展现状与发展趋势. .三、分子生物学在医学中的应用三、分子生物学在医学中的应用3第一节 分子生物学与医学的关系及研究的主要内容一分子生物学的定义分子生物学是一门从分子水平研究生命现象、生命本质、生命活动及其规律的科学。它是在分子水平这一层次所形成的理论和技术体系，被称为分子生物学 。医学分子生物学是从分子水平上研究人体在正常和疾病状态
2、下的生命活动及其规律,从分子水平开展人类疾病的预防、诊断和治疗研究的一门科学。4二分子生物学和医学的关系分子生物学在整个医学中起到纽带作用，将基础医学各分支学科及基础医学与临床医学联系起来，成为现代医学和生命科学的前沿学科和领域，在一定程度上起到牵动全局的作用。5未来的医学将把研究层次深入到量子水平，分子生物学则可能把自己的“血液”熔化到医学的躯体之中，“化己为他”，“化整为零”，渗透到各个相关学科中，成为科学上的“蜡烛”，燃烧自己，照亮别人。分子生物学在医学上的价值和“灵魂”将永存。分子生物学将成为现代生命科学的“共同语言”。6三 、医学分子生物学研究的主要内容1、研究生物大分子、基因及基因
3、组的结构与功能2、研究遗传信息的传递及其调控3、研究生物大分子的相互作用及信息传递4、研究分子生物学的技术体系5、研究人体各种（包括生长、发育、衰老、死亡等）生命现象中的分子生物学基础7第二节、 分子生物学的历史回顾、发展现状及发展趋势任何一门科学及其学科的诞生都有其历史的必然性,分子生物学也不例外。分子生物学的出现归功于人类对生命现象的认识层次的深入以及研究技术和方法的逐步深化和精密,即在认识上由宏观向微观转变,技术方法由粗放向精细准确转变。归功于近百年无数科学家智慧的结晶，成果的融汇。尤其从上世纪40年代起，在理论和技术方面的重大突破。81859年，达尔文的进化论1866年，孟德尔的遗传因
4、子学说1909年,Johannsen将遗传因子改称为基因.1910年，摩尔根创立了基因学说。分子生物学建立与发展归功于上世纪40年代以来在理论上和技术上的如下突破。一、历史回顾9（一）理论上的四项重大突破1. 40年代，Avery发现了生物遗传物质的化学本 质是DNA2. 50年代，Watson-Crick提出了DNA结构的双螺旋模型3. 50年代，Crick提出了遗传学中心法则 4 . 60年代， Nirenberg等人破译了遗传密码从1944年至今101934年，Avery在一次学术报告会上首次报道了肺炎球菌的转化，他不仅证明了DNA 是遗传物质，且证明DNA把1个细菌的遗传性状转给了另一
5、个细菌，理论意义十分重大。正如诺贝尔奖金获得者Lederberg指出的：Avery的工作是现代分子生物学革命的开端，基因工程的先导。但是，超越时代的科学成就，往往不易被人们所接受，Avery成就的命运也是如此，当时并未引起阵阵掌声，他的论文事隔10年才公开发表。11 Watson和Crick於1953年提出DNA双螺旋 结构模型, 是进入分子生物学时期的标志12 Proposition of central dogma13Scientists cracked the genetic code stored in DNA141.1.限制性核酸内切酶发现与应用限制性核酸内切酶发现与应用2.2.重组
6、重组DNADNA技术的建立技术的建立3.3. 逆转录酶的发现与应用逆转录酶的发现与应用4.PCR4.PCR技术的建立技术的建立5.5.人类基因组计划人类基因组计划（二）技术上的（二）技术上的5 5项重大突破项重大突破15阿尔伯 Wemer Arber瑞士生物学家 巴塞尔Biozentrum大学 1929内森斯 Danien Nathans美国微生物学家 霍普金斯大学医学院 1931史密斯 Hamilton OSmith美国微生物学家 霍普金斯大学医学院 1931阿尔伯(Wemer Arber 1929)瑞士生物学家，内森斯(Danien Nathans 19281999)美国微生物学家，史密斯
7、(Hamilton OSmith 1931)美 国微生物学家，由于限制性核酸内切酶的发现及其在分子遗传学中的 应用，为遗传工程的产生拉开了序幕而获得1978年诺贝尔生理学或医 学奖。 16Recombinant DNA Technology17In 1980 he shared half of the Nobel Prize for Chemistry with the team of Walter Gilbert and Frederick Sanger. All three were recognized for their important contributions to basic
8、 research in nucleic acids Paul Berg 18An American biochemist who assisted Herbert Boyer in the creation of the first recombinant DNA organism, and won the 1986 Nobel Prize for his work with Rita Levi- Montalcini in discovering cell growth factors.Stanley Cohen191970年， BaltimoreBaltimore和和 TeminTemi
9、n等同等同时各自发现了逆转录酶时各自发现了逆转录酶. .。反转录酶的发现告诉我们，遗传信息不仅能 从DNA流向RNA, 也能从RNA转移到DNA，从而为中心法则（central dogma）增加了新内容。这在遗传学上是一重大发现，在实践上反转录酶的应用为分子生物学和遗传工程研究开辟了一条新的途径。20PCRPCR技术的创建技术的创建Kary B. MullisKary B. Mullis（穆利斯（美）（穆利斯（美）19831983年年,Mullis,Mullis发明了发明了PCRPCR技术技术, ,使使KhoranaKhorana的设想得的设想得 到实现。到实现。 19891989年美国年美国
10、ScienceScience杂志列杂志列PCR PCR 为十余项重大为十余项重大 科学发明之首科学发明之首, ,比喻比喻19891989年为年为PCRPCR爆炸年爆炸年,Mullis,Mullis荣荣 获获19931993年度诺贝尔化学奖。年度诺贝尔化学奖。21人类基因组研究人类基因组研究人类的全部遗传信息包含在人类的全部遗传信息包含在2323对染色体上，每个基因组对染色体上，每个基因组由由3.3103.3109 9核苷酸组成核苷酸组成, ,编码约编码约4 4万个基因。人类基因组研究万个基因。人类基因组研究的对象是人类基因组，因此也称为的对象是人类基因组，因此也称为“ “基因组学基因组学” ”
11、。“ “人类基因人类基因组计划组计划” ”（Human Genomic Project .HGPHuman Genomic Project .HGP）是人类科学史）是人类科学史上与阿波罗登月计划及曼哈顿原子弹计划相媲美的伟大科学上与阿波罗登月计划及曼哈顿原子弹计划相媲美的伟大科学工程，于工程，于19901990年正式出台和实施，该计划的主要科学目标年正式出台和实施，该计划的主要科学目标是绘制遗传连锁图、物理图、序列图和转录图。是绘制遗传连锁图、物理图、序列图和转录图。22（一）（一） 分子生物学的研究和发展轨迹基本上遵循两个分子生物学的研究和发展轨迹基本上遵循两个大方向：大方向：1. 1. 不
12、断把本学科理论和技术引向深入。不断把本学科理论和技术引向深入。2. 2. 不断与其他学科进行深入的横向联系和交叉融合，不断与其他学科进行深入的横向联系和交叉融合，以期使分子，细胞，整体水平研究得到和谐的统一，以期使分子，细胞，整体水平研究得到和谐的统一，使表现型和基因型的关系得到客观准确的解释。使表现型和基因型的关系得到客观准确的解释。二、分子生物学研究现状和发展趋势二、分子生物学研究现状和发展趋势23三三、四大前沿研究领域四大前沿研究领域（一）结构分子生物学（一）结构分子生物学 在在DNADNA，基因或，基因或RNARNA水平，存在各种体现功水平，存在各种体现功能的结构域，结构域本身结构特点
13、和形态以及它们能的结构域，结构域本身结构特点和形态以及它们所处的大分子的空间结构形态都直接影响所处的大分子的空间结构形态都直接影响DNADNA、基因或基因或RNARNA的功能发挥。在蛋白质水平，由于它的功能发挥。在蛋白质水平，由于它们是直接体现生理功能的物质们是直接体现生理功能的物质, ,其空间结构对其功其空间结构对其功能影响更直接。因此，蛋白质空间结构与功能的关能影响更直接。因此，蛋白质空间结构与功能的关系的研究是结构分子生物学研究的主体。系的研究是结构分子生物学研究的主体。24（二）人类基因组研究（二）人类基因组研究人类的全部遗传信息包含在人类的全部遗传信息包含在2323对染色体上，每个基
14、因组对染色体上，每个基因组由由3.3103.3109 9核苷酸组成核苷酸组成, ,编码约编码约4 4万个基因。人类基因组研究万个基因。人类基因组研究的对象是人类基因组，因此也称为的对象是人类基因组，因此也称为“ “基因组学基因组学” ”。“ “人类基因人类基因组计划组计划” ”（Human Genomic Project .HGPHuman Genomic Project .HGP）是人类科学史）是人类科学史上与阿波罗登月计划及曼哈顿原子弹计划相媲美的伟大科学上与阿波罗登月计划及曼哈顿原子弹计划相媲美的伟大科学工程，于工程，于19901990年正式出台和实施，该计划的主要科学目标年正式出台和实
15、施，该计划的主要科学目标是绘制遗传连锁图、物理图、序列图和转录图。是绘制遗传连锁图、物理图、序列图和转录图。25在人体全部22 对常染色体中,1 号染色体包含基因数量最多,块头最大。其基因数目多达3 141 个,是平均水平的2 倍,共有超过2. 23 亿个碱基对,破译难度也最大。一个由150 名英国和美国科学家组成的团队历时10 年,才完成了1 号染色体的测序工作, 于2006 年5 月18 日在英国自然杂志网络版上发表了人类最后一个染色体1 号染色体的基因测序, 历时16 年的人类基因组计划书写完了“生命之书”的最后一个章节,覆盖了人类基因组的99. 99 %。人类基因组计划写完“生命之书”
16、最后一节26一般说来，一般说来，“ “基因组学基因组学” ”主要解决的问题是基因组主要解决的问题是基因组的的“ “结构结构” ”，即上述，即上述4 4张结构图，当张结构图，当HGPHGP完成后，下一完成后，下一步该做什么？下步是将重心逐步由步该做什么？下步是将重心逐步由“ “结构结构” ”向向“ “功能功能” ”转转移，人们提出移，人们提出1 1个新的名词，称个新的名词，称“ “后基因组学后基因组学” ” (post-(post-genomics)genomics)或功能基因组学。或功能基因组学。27（三）基因表达调控研究基因表达调控是多步骤多层次的过程。1.转录前调控表现为基因重排和修饰及结构基因活化。2.转录水平的调控是目前研究的重点。主要研究的焦点是顺式作用元件与反式作用因子之间的相互识别和作用机理。3.转录后水平的调控指对转录产物RNA的加工和修饰。4.翻译调控作用指调控翻译速率。5.翻译后调控指调控新生肽链的加工
