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1、肿瘤学基础理论肿瘤学介绍 学习要点n恶性肿瘤的细胞生物学n实体瘤的临床表现n实体瘤的基本治疗策略n抗代谢物，特别是氟尿嘧啶类药物在实体瘤治 疗中的作用n乳腺癌基本知识介绍n结直肠癌基本知识介绍肿瘤的基本概念o肿瘤 各种致瘤因素作用下，有机 体局部器官组织的细胞异常 增殖所形成的赘生物。o肿瘤组织的异型性 肿瘤组织在细胞形态和组织 结构上均与其发源正常组织 有不同程度的差异。细胞周期nG1期： DNA合成前期nS期： DNA合成期nG2期： DNA合成后期nM期： 有丝分裂期nG0期： 静止期细胞增殖周期子细胞经过G1期到抑制点,只有在特殊物质的刺激下才能越过抑制点。一旦经过抑制点，细胞就结束一
2、个周期。癌症 细胞周期功能失常M期控制细胞周期的因素生长因子n蛋白质、甾体类化合物（类固醇）或小分子肽 （蛋白质亚单位）。与细胞膜上特异受体结合 从而激活细胞的应答途径n抑制性生长因子: 抑制细胞的分裂 激素n在刺激激素依赖性器官的细胞分裂中发挥主要 的作用n增加细胞分裂的次数 反复的细胞分裂 DNA改变恶变 肿瘤细胞增殖周期特点o恶性肿瘤是细胞周期性疾病n细胞周期改变n细胞分裂、增殖加快n细胞凋亡减缓细胞周期与化疗o增殖细胞群：G1,S,G2,M期n对化疗敏感o非增殖细胞群：G0期n对化疗不敏感，转移复发的根源肿瘤的发生 基因突变n肿瘤的生长开始于细胞DNA结构的改变 n肿瘤的发生可以是由于
3、细胞分裂失去控制或生长抑 制机制的缺乏而引起的，通常是二者结合所致。致癌基因的激活n原癌基因激活致癌基因病理改变n人表皮样生长因子受体-2（HER2）肿瘤的发生 抑癌基因的失活n抑癌基因引起细胞调亡n抑癌基因被抑制，功能丧失nP53基因其他因素n起始因子：短暂暴露、不可逆改变n促进因子：刺激分裂肿瘤细胞倍增正常细胞正常细胞分裂分裂恶性变恶性变2 2个癌细胞个癌细胞倍增倍增4 4个癌细胞个癌细胞倍增倍增8 8个癌细胞个癌细胞倍增倍增1616个癌细胞个癌细胞1 1百万个细胞百万个细胞 (20(20次倍增次倍增) ) 亚临床灶亚临床灶1010亿个细胞亿个细胞 (30(30次倍增次倍增) ) 肿块出现
4、肿块出现1 1万亿个细胞万亿个细胞 (40(40次倍增次倍增 1 1公斤公斤) )41 4341 43 次倍增次倍增 死亡死亡肿瘤生长曲线1010121210109 9timetime临床诊断临床诊断 阈值阈值 (1cm)(1cm)不可探测肿瘤不可探测肿瘤可探测肿瘤可探测肿瘤临床诊断临床诊断宿主死亡宿主死亡 1Kg1Kg癌细胞癌细胞 数量数量10104 4可被检测的肿瘤细胞oX线下可见 肿瘤细胞数108以上o钼靶片可见肿瘤细胞数109以上，直径 1cmo可触及肿瘤肿瘤细胞数109以上，直径 1cmo导致死亡 肿瘤细胞数1012以上 细胞倍增与化疗o快速增殖：n增殖比例高，倍增时间短化疗敏感o增
5、长缓慢：n非增殖细胞比例高（G0）化疗不敏感o等比例杀伤规则n标准剂量的化疗永远以固定比例杀伤肿瘤细胞癌细胞的特性自主性（自律性）持续性生长而不受周围组织细胞约束，相对周围细胞 的独立性 间变（退行性变）肿瘤细胞缺乏分化状态 转移性从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔被带到其它部位 继续生长，有播散到其他组织的倾向肿瘤细胞为什么会转移？o癌细胞之间粘附性降低，易脱落o癌细胞缺乏正常细胞之间形成组织的亲和力o癌细胞在转移过程中可分泌化学物质保护自身o癌细胞有新生血管形成能力提供自身血供和营 养肿瘤转移途径o转移途径n血道转移/淋巴道转移/体腔转移o由于宿主自身的防御机制、免疫清除功能， 大部分从原发
6、灶脱离的肿瘤细胞不能形成转 移癌。o肿瘤细胞特点：通过对其抑制最小的途径转 移。实体肿瘤临床特点o环境/职业因素o病毒o遗传因素（如：BRCA1，是乳腺及卵巢肿瘤的可疑基因）o年龄，饮食习惯，免疫状况肿瘤的病因o根据肿瘤来源的组织：结直肠癌、乳腺癌等o根据起源细胞：腺癌、鳞状细胞癌等o根据组织起源：n上皮性肿瘤 起源于内胚层或外胚层的肿瘤称做癌腺癌 分化成腺样组织鳞癌 分化成表皮组织n结缔组织肿瘤 起源于中胚层的恶性肿瘤称做肉瘤n特殊组织来源的肿瘤 起源于特殊组织的肿瘤有特殊的名称，如黑色素瘤实体肿瘤的分类肿瘤诊断o注意体征，早期诊断nC大便性状的改变nA经久不愈的咽喉疼痛nU异常的出血或分泌
7、物增加nT乳房或其他器官出血增厚或异常肿块nI吞咽困难nO疣或痔的突然改变nN慢性的咳嗽或沙哑nS短期内体重减轻o肿瘤标志n是指由特定类型的肿瘤组织产生的化学物质 正确处理，明确诊断o患者的临床评估o通过活检等进行组织学诊断o明确细胞的分化程度（分级）o肿瘤扩散的范围（分期）o评价肿瘤对患者健康或日常生活的影响（一 般状况）o评价患者可行的治疗方案肿瘤TNM分期N： 淋巴结转移oNx局部淋巴结不能通过临床评判oNo局部淋巴结无异常显示oN1-4 局部淋巴结转移程度逐渐加重M： 转移oMx无法评判有否转移oMo无可知的远处转移oM1-4有远处转移T: 原发肿瘤oTx肿块不能通过临床评 判 oT0
8、有恶变迹象,但无初期瘤变损伤oT1-4 肿瘤大小和侵润范围逐步扩大oTis原位癌一般状态评价的意义o治疗前客观量化患者一般情况选择治疗方案v侵袭性治疗方案v姑息性治疗方案o临床试验中患者疗效的评价指标oKarnofsky评分标准 临床最常用的评分系统，分数0-100oECOG评分标准 分1-4级oWHO评分标准 分1-4级肿瘤患者活动状态评估分级分级标准标准 ( (简化简化) ) % %体能状况体能状况0 正常 100 正常 1 有症状但几乎完全自由活动 90 轻微症状体征 80一些症状体征，勉强正常活动 2 50%时间卧床 50常需人照料40不能自理; 需特殊照顾 4 卧床不起 30严重不能
9、自理20病重,住院积极支持治疗10病危 5 死亡 0死亡ECOG ECOG KARMOFSKY KARMOFSKYWHO执行标准分级患者状态 1正常活动不受限 2重体力劳动受限，但可进行轻体 3生活仅能部分自理，卧床休息时间 占非睡眠时间的一大半 4生活完全不能自理，绝对卧床治疗患者活动状态评估实体肿瘤治疗策略治疗目的o治愈(一般用长期存活（10年且无肿瘤复发）作为临床治愈指标)n杀灭所有肿瘤细胞n恢复正常健康n尽快并尽量少的损伤下达成功能治愈o缓解(如果不能够治愈，则仍可以通过治疗缓解症状)n减少肿瘤的增长n减轻疼痛及其他症状n延长生命o提高病人生活质量治愈性治疗姑息性治疗病人有治愈潜力的年
10、轻病人患有其它需要优先治疗的 疾病、预后差的老年病人治疗大剂量冲击疗法，有损伤性用药剂量小于治愈疗法治疗副作用严重的副作用，病人有短期 的风险副作用轻微治疗目标杀灭所有转移癌细胞缓解症状结果病人无疾病及其症状表现。 期望治愈或长期存活提高病人生存质量，但生 存期可能较短。姑息治疗与根治治疗的目标oQoL在肿瘤治疗中是一个很重要的问题尤其对于晚期肿瘤患者，生活质量与存活时间具有同样重要的意义。oWHO健康定义良好的心理、生理状态和社会适应能力而不仅仅是无疾病或感觉良好。生活质量（QoL）影响治疗的因素o肿瘤的类型o肿瘤的分级及分期o患者的年龄和健康状况，通常用Karnofsky ，ECOG或WH
11、O标准评估o对治疗反应的个体差异性o患者的心理状态和自我倾向性o患者的个人选择全身治疗局部治疗杀灭扩散转移部位 的继发肿瘤预防原发灶复发肿瘤已经扩散杀灭未能临床检测 的身体其他部分的 肿瘤细胞根治原发灶局部肿瘤实体瘤治疗策略的选择肿瘤治疗原则肿瘤治疗原则局限性肿瘤局限性肿瘤化疗 放疗 手术 免疫治疗 激素治疗 支持治疗肿瘤分期和范围肿瘤分期和范围转移性肿瘤转移性肿瘤扩散范围扩散范围可切除性肿瘤可切除性肿瘤不可切除性肿瘤不可切除性肿瘤可手术患者可手术患者不可手术患者不可手术患者手术 + 放疗 + 化疗 + 激素、免疫治疗放疗 化疗 激素治疗 免疫治疗和/或肿瘤的治疗方法o局部治疗n外科手术n放射
12、线治疗（放疗）n其他o全身治疗n化学治疗（化疗）n内分泌治疗（激素治疗）n生物治疗-Herceptin肿瘤的治疗o外科治疗：1890乳腺癌根治术o放射治疗：1895伦琴射线，1899放疗o内科（化学）治疗：n传统化疗：1946耶鲁Gilman,氮芥,淋巴瘤n内分泌，免疫，生物，靶向o中医治疗o支持治疗o治疗成功判断指标n患者存活时间n疾病进展时间n患者自觉症状o治疗有效指标n生存时间n治疗结果：治愈或缓解n客观反应指标：肿瘤大小、实验室指标的改变n主观反应指标：生活质量QoL肿瘤治疗的疗效评估肿瘤治疗评价主要指标（Endpoint）o缓解率（有效率，Response rate）WHO，RECI
13、STo生存（Survival）o无病生存（Disease-free survival）o至疾病进展时间（Time to disease progression）o缓解（有效持续）时间（Duration of response）o生存质量（Quality of life）o毒副反应（WHO，NCI）o药物经济学（Pharmacoeconomics）客观反应指标缓解率Response rateo完全缓解（CR）是指所有的瘤块以及肿瘤的临床表现完全消 失且持续至少1个月 o部分缓解（PR）是指可测量的肿瘤垂直两直径的和较基线缩 小50并持续至少1个月 。无新病灶出现及无任何病灶增大o疾病稳定（SD）
14、肿瘤体积无变化，或增大不超过25%，或缩 小不大于50%，无新病灶出现o疾病进展（PD）是肿瘤垂直两直径的和较最低值增加25， 或出现新的肿瘤或可评价的疾病有明显的进展。o总缓解率：CR和PR之和o临床获益率： CR和PR及SD之和客观反应指标生存（Survival）o称总体生存（Overall Survival, OS），包括n中位生存期（Median Overall Survival, mOS ）o从随机分组或第一次治疗开始至患者死亡的时间n生存率（Survival rate, ORR）：1年/2年/3年 /5年/10年生存率o在评价新的治疗方法时，最有效的设计就是和已有的标准治疗方案进行
15、比较。虽然并非只有生存期的受益才能获得药物上市的批准，而一旦生存期受益被证实，它将被确定为主要的评价依据。客观反应指标 无病生存（Disease Free Survival）o指随机分组或第一次用药至发现肿瘤病灶的时间（局部复发和/或远处转移）（或称从随机入组开始到第一次复发或死亡的时间 o如果疾病有较高的症状复发率或生存期与DFS有较强的相关性，则DFS可作为辅助治疗药物的获准依据；如果在复发和死亡之间有较长的间隔，则也支持使用DFS作为终点指标。 o通常适用于治疗开始时无任何肿瘤证据的患者n根治性化疗取得根治疗效后n辅助化疗n细胞减灭术后的亚临床型o指从随机分组或第一次用药至发现肿瘤进展的时间o又称为狭义的无进展生存期（progression free survival, PFS）o存在可测量或可评估病灶时的指标，比肿瘤缓解率可以更好的预测患者的所有受益 oo区别区别 肿瘤缓解时间（Response Duration）:从判定为缓解到出现进展的时间 客观反应指标疾病进展时间 （Time to progression，TTP）客观反应指标无进展生存 （Progression free survival, PFS）pthe length of tim
