糖尿病药研究进展

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1、治疗糖尿病药物的研究进展治疗糖尿病药物的研究进展糖尿病是因胰岛素相对或绝对不足而引起糖尿病是因胰岛素相对或绝对不足而引起 的以糖代谢紊乱、血糖增高、糖尿为主要症状的以糖代谢紊乱、血糖增高、糖尿为主要症状 的内分泌疾病。的内分泌疾病。糖尿病可分为胰岛素依赖型（糖尿病可分为胰岛素依赖型（1 1型，即型，即 IDDMIDDM）和非胰岛素依赖型（）和非胰岛素依赖型（2 2型，即型，即NIDDMNIDDM） ，其中，其中2 2型患者占糖尿病病例的型患者占糖尿病病例的80%80%以上。以上。我国估计有糖尿病人我国估计有糖尿病人20002000万左右，其中万左右，其中 9090以上为非胰岛素依赖型以上为非胰

2、岛素依赖型(NIDDM)(NIDDM)即即型糖型糖 尿病。在糖尿病治疗药物中口服降糖药是主要尿病。在糖尿病治疗药物中口服降糖药是主要 的治疗手段。因此，对口服降糖药的研究与应的治疗手段。因此，对口服降糖药的研究与应 用成为新降糖药研究的重点。用成为新降糖药研究的重点。正常人的实验室检查值正常人的实验室检查值n n正常血糖：全血：正常血糖：全血：3.3-5.6mmol/L3.3-5.6mmol/Ln n血浆：血浆：3.9-6.4 mmol/L3.9-6.4 mmol/Ln n口服葡萄糖耐量试验口服葡萄糖耐量试验: :口服葡萄糖口服葡萄糖 75g, 275g, 2小时内血糖高峰不超过小时内血糖高峰

3、不超过8.9-8.9- 10.0 mmol/L.10.0 mmol/L.正常人的实验室检查值正常人的实验室检查值n n空腹血浆或血清胰岛素、空腹血浆或血清胰岛素、C C肽及胰岛肽及胰岛 细胞细胞 储备功能测定储备功能测定: :n n正常人空腹血浆胰岛素水平正常人空腹血浆胰岛素水平:5-14 :5-14 U/ml. U/ml. n n进行口服葡萄糖试验时测定时，进行口服葡萄糖试验时测定时，I I型糖尿病型糖尿病 空腹胰岛素及空腹胰岛素及C C肽水平很低，糖刺激后水平肽水平很低，糖刺激后水平 仍很低，呈低扁平曲线。仍很低，呈低扁平曲线。n nIIII型糖尿病肥胖者空腹水平可正常，刺激型糖尿病肥胖者

4、空腹水平可正常，刺激 后呈延迟释放。正常人胰岛素、后呈延迟释放。正常人胰岛素、C C肽释放峰肽释放峰 值出现于值出现于30-60min,30-60min,胰岛素水平为空腹时胰岛素水平为空腹时 的的8-108-10被被. .而而IIII型糖尿病者型糖尿病者120 min120 min后方后方 出现高峰。出现高峰。 正常人的实验室检查值正常人的实验室检查值n n糖化血红蛋白（糖化血红蛋白（HbA1c, HbA1c, 反映近反映近2-32-3个月个月 内血糖情况）：比色法正常值：内血糖情况）：比色法正常值：10.8910.89+ 2.11%; 2.11%; 微柱法：微柱法：6.916.91+0.66

5、%,0.66%,糖尿糖尿 病糖化血红蛋白高于正常人。病糖化血红蛋白高于正常人。n n糖化血清蛋白糖化血清蛋白( (可反映测定前可反映测定前1-31-3周内机体周内机体 平均血糖水平平均血糖水平):):测定方法有多种测定方法有多种, ,硝基四氮硝基四氮 唑蓝法参考值唑蓝法参考值:1.64-2.64mmol/L.:1.64-2.64mmol/L.非酶促糖化学说非酶促糖化学说n n是指在不需要酶参与的情况下，葡萄是指在不需要酶参与的情况下，葡萄 糖和蛋白质中的氨基以共价键相结合糖和蛋白质中的氨基以共价键相结合 ，最终形成不可逆化合物的过程。其，最终形成不可逆化合物的过程。其 反应速度取决于血糖浓度及

6、血糖与蛋反应速度取决于血糖浓度及血糖与蛋 白质接触的时间。这种反应称为糖化白质接触的时间。这种反应称为糖化 作用，被糖化的蛋白称为糖化蛋白。作用，被糖化的蛋白称为糖化蛋白。非酶促糖化学说非酶促糖化学说n n血红蛋白血红蛋白(Hb) (Hb) 糖化后，使血红蛋白糖化后，使血红蛋白 所携带的氧不易释放而造成局部缺血所携带的氧不易释放而造成局部缺血 （血红蛋白糖化后与氧的亲和力增高（血红蛋白糖化后与氧的亲和力增高 ）。此外，糖化血红蛋白还沉积在血）。此外，糖化血红蛋白还沉积在血 管基膜，而使管壁增厚，影响局部组管基膜，而使管壁增厚，影响局部组 织的血氧供应。织的血氧供应。非酶促糖化学说非酶促糖化学说

7、n n血浆白蛋白与葡萄糖发生糖化后称为血浆白蛋白与葡萄糖发生糖化后称为 糖化血浆（清）白蛋白，文献又称为糖化血浆（清）白蛋白，文献又称为 果糖胺，能影响毛细血管内皮细胞的果糖胺，能影响毛细血管内皮细胞的 吞噬功能。低密度脂蛋白被糖化，糖吞噬功能。低密度脂蛋白被糖化，糖 化低密度脂蛋白很难被成纤维细胞识化低密度脂蛋白很难被成纤维细胞识 别，并首先被巨噬细胞吞噬而演变为别，并首先被巨噬细胞吞噬而演变为 泡沫细胞，从而促进动脉硬化。泡沫细胞，从而促进动脉硬化。非酶促糖化学说非酶促糖化学说n n神经髓鞘蛋白和微管蛋白在糖尿病时神经髓鞘蛋白和微管蛋白在糖尿病时 糖化显著。体外试验表明，巨噬细胞糖化显著。

8、体外试验表明，巨噬细胞 可特异地识别，吞噬糖化蛋白，这一可特异地识别，吞噬糖化蛋白，这一 现象可能与神经节段性脱髓鞘有关。现象可能与神经节段性脱髓鞘有关。 糖化微管蛋白及其所致异常交联，可糖化微管蛋白及其所致异常交联，可 能影响微管依赖性神经结构与功能，能影响微管依赖性神经结构与功能， 如细胞支架作用、轴流转运和神经递如细胞支架作用、轴流转运和神经递 质的分泌，从而参与糖尿病神经病变质的分泌，从而参与糖尿病神经病变 。口服降糖药的研究主要从口服降糖药的研究主要从4 4方面出方面出 发，即发，即 增加胰岛素分泌量和速度；增加胰岛素分泌量和速度； 增加胰岛素作用敏感性；增加胰岛素作用敏感性； 改变

9、营养物质在肠道的吸收；改变营养物质在肠道的吸收； 抑制肝糖产生及其它。抑制肝糖产生及其它。一、胰岛素分泌促进剂一、胰岛素分泌促进剂n n1.1.磺酰脲类磺酰脲类 n n第一代的有甲苯磺丁脲（第一代的有甲苯磺丁脲（19541954），），n n氯磺丙脲（氯磺丙脲（19581958）等药物。）等药物。1.1.磺酰脲类磺酰脲类n n第二代药物的降血糖活性较第一代大数十至上百第二代药物的降血糖活性较第一代大数十至上百 倍，口服吸收快，且引发低血糖，粒细胞减少以倍，口服吸收快，且引发低血糖，粒细胞减少以 及心血管不良反应的发生机率较小。主要有及心血管不良反应的发生机率较小。主要有n n格列苯脲，（优降糖

10、，格列苯脲，（优降糖，19661966），），n n格列吡嗪（灭糖尿，格列吡嗪（灭糖尿，19711971），），n n格列齐特（达美康，格列齐特（达美康，19681968），），n n格列美脲格列美脲(glimepiride(glimepiride，1995)1995)。 至今仍是糖尿病的一线治疗药物，近十年至今仍是糖尿病的一线治疗药物，近十年 来均已在我国上市。来均已在我国上市。 磺脲类降糖作用的机制磺脲类降糖作用的机制一、刺激胰岛素分泌，通过与胰岛一、刺激胰岛素分泌，通过与胰岛 细细 胞膜上受体样结构的结合，关闭钾通道胞膜上受体样结构的结合，关闭钾通道 ，引起细胞去极化，促使钙离子内流而，

11、引起细胞去极化，促使钙离子内流而 刺激胰岛素分泌；刺激胰岛素分泌；n n二、增加周围组织对胰岛素的敏感性；二、增加周围组织对胰岛素的敏感性；n n三、减少肝糖的产生；三、减少肝糖的产生；n n四、其它方面（抑制胰高血糖素分泌，四、其它方面（抑制胰高血糖素分泌， 增加靶细胞膜上胰岛素受体数目等）。增加靶细胞膜上胰岛素受体数目等）。 格列美脲格列美脲(Glimepiride(Glimepiride，Gm)Gm)，n n据一项与格列苯脲据一项与格列苯脲(Gb)(Gb)的双盲试验，的双盲试验，4949 个医疗中心共个医疗中心共10441044例例型病人，观察型病人，观察1 1年年 其疗效两者相似，但是

12、其疗效两者相似，但是GmGm用量比用量比GbGb小，小， GmGm每日每日4mg4mg能控制血糖能控制血糖24h24h，而且发生，而且发生 低血糖者比低血糖者比GbGb少。少。n n由于由于GmGm含有巯基结构可能成为第含有巯基结构可能成为第3 3代新的代新的 磺脲类降糖药，特别适用于一般磺脲类不磺脲类降糖药，特别适用于一般磺脲类不 能控制的糖尿病人。能控制的糖尿病人。 2 2非磺酰脲类非磺酰脲类这类药物和磺酰脲类药物结构虽然这类药物和磺酰脲类药物结构虽然 不同，但作用机制却有相同之处，均不同，但作用机制却有相同之处，均 为通过抑制为通过抑制ATPATP依赖性钾通道，造成依赖性钾通道，造成 K

13、+K+外流，使胰岛外流，使胰岛 细胞去极化，从而细胞去极化，从而 使钙通道开放，使使钙通道开放，使 细胞的细胞的Ca+Ca+内流内流 增加，诱发胰岛素分泌。它们的不同增加，诱发胰岛素分泌。它们的不同 之处在于对之处在于对 细胞的结合部位不同。细胞的结合部位不同。n n瑞格列奈（瑞格列奈（repagliniderepaglinide， 19981998）：降糖作用比格列苯脲强）：降糖作用比格列苯脲强 3-53-5倍，口服吸收迅速，适用于降倍，口服吸收迅速，适用于降 餐后血糖。餐后血糖。n n那格列奈（那格列奈（nateglinidenateglinide，- -）特）特 点：作用迅速（餐后胰岛素

14、达峰时点：作用迅速（餐后胰岛素达峰时 间：间：0.78h, 0.78h, 作用消失：作用消失：1.5h1.5h） 。餐前。餐前10min10min服用可减少餐时血服用可减少餐时血 糖波动，诱发低血糖的危险性小。糖波动，诱发低血糖的危险性小。胰高血糖样肽胰高血糖样肽-1 AC2993-1 AC2993 胰高血糖样肽胰高血糖样肽-1(GLP-1)-1(GLP-1)是前胰高血是前胰高血 糖素原的片段，通过与一种位于糖素原的片段，通过与一种位于 细胞细胞 表面的特异性受体结合，刺激胰岛素分表面的特异性受体结合，刺激胰岛素分 泌，同时竞争胰高血糖受体，降低胰高泌，同时竞争胰高血糖受体，降低胰高 血糖的浓

15、度。血糖的浓度。 其优点是皮下注射后，很快被一种特异其优点是皮下注射后，很快被一种特异 性蛋白酶性蛋白酶DDP-IVDDP-IV降解，很少引起低血降解，很少引起低血 糖，但其缺点是必须注射。因此开发给糖，但其缺点是必须注射。因此开发给 药方便的剂型和非肽型药方便的剂型和非肽型GLP-1GLP-1激动剂激动剂 是新的研究方向。是新的研究方向。 二、胰岛素增敏剂二、胰岛素增敏剂n n近年来研究表明，胰岛素抵抗在近年来研究表明，胰岛素抵抗在 2 2型糖尿病的发生，发展中起着型糖尿病的发生，发展中起着 极为重要的作用。开发和使用能极为重要的作用。开发和使用能 提高患者胰岛素敏感性的药物，提高患者胰岛素

16、敏感性的药物， 改善其胰岛素抵抗状态，对该病改善其胰岛素抵抗状态，对该病 治疗有着非常重要的意义。治疗有着非常重要的意义。1 1、双胍类降糖药、双胍类降糖药n n由由2020世纪世纪5050年代起用于临床，品种有年代起用于临床，品种有 苯乙双胍（降糖灵）、甲福明（二甲苯乙双胍（降糖灵）、甲福明（二甲 双胍，降糖片，美迪康）和丁双胍，双胍，降糖片，美迪康）和丁双胍， 目前尚无新的品种，其中苯乙双胍因目前尚无新的品种，其中苯乙双胍因 可引起乳酸酸中毒，在某些国家已停可引起乳酸酸中毒，在某些国家已停 用，我国目前仍控制使用。用，我国目前仍控制使用。n n目前各国应用最多的是甲福明，因其目前各国应用最多的是甲福明，因其 极少能引起乳酸酸中毒。极少能引起乳酸酸中毒。19951995年美国年美国 FDAFDA已批准使用。已批准使用。双胍类降糖机理双胍类降糖机理n n主要是增加基础状态下糖的无氧酵解主要是增加基础状态下糖的无氧酵解 ；n n抑制肠道内葡萄糖的吸收；抑制肠道内葡萄糖的吸收；n n抑制