难治性高血压 惠汝太

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1、难治性高血压惠汝太，加拿大临床科学博士 北京阜外医院高血压中心主任 中国医师协会高血压专业委员会副主任国际心脏研究会理事（ISHR）中国分子心脏病学杂志主编（A类核心期刊） 2011-4-29高血压诊断: 1）有无继发原因2）有无靶器官损害：有、无，程度3）携带的其他心血管危险因素4）合并其他疾病高血压治疗：存在3个问题亟需解决：1) 提高血压达标率，2）顽固性高血压的诊断、治疗, 3）防止与减轻与高血压相关的血管、器官功能 、结构、代谢改变，进一步减少心血管病风险难治（顽固）性高血压定义 除外近期确诊的高血压、未接受治疗的高血压，使用 3个降压药 (包括一个利尿剂)，有效剂量、足时（ 4-8

2、周）后，血压仍140/90 mm Hg（糖尿病、肾病患 者仍高于130/80 140/90 mm Hg）定义为难治性高血压 。 难治性高血压可分为三种情况：（1）收缩期难治性高血压（最多），（2）舒张期难治性高血压，（3）收缩压/舒张压均不达标。 近来认为： 只要用 4个降压药，血压仍不达标，可以诊 断为难治性高血压。3年随访, 小剂量利尿剂与-1 阻滞剂没有显著增加血糖与糖尿病发生率国家863项目：河南大别山地区农村高血压、脑中风危险 因素早期识别与干预。难治性高血压存在4大未决问题1）患病率？没有确切的数据；没有控制的高血压：老年与肥胖是最常见的 危险因素，越来越多（50年代婴儿潮出生的人

3、正进入老年队伍）难治性高血 压会越来越多。2）原因、发病机制不明：特别难治性高血压的遗传因素，目前一无所知。明确原因有助于更有效预防或治疗，长期临床治疗。3）目前关于难治性高血压药物治疗的建议，都是经验性的。由于这类 患者携带多种危险因素，伴有多种疾病（呼吸睡眠暂停，糖尿病，慢 性肾病，动脉硬化疾病）， 已用多种药，常常被传统的临试验排除。缺乏系统的2-4个药联合治疗的临床效果研究。成功治疗会获益？ 降压治疗可能会改善预后，但，目前缺乏以容易控制的高血压为对照组的研究结果。4）预后？估计会比较差，靶器官损害？没有循证医学的证据一，患病率-占高血压的10%左右 ALLHAT研究：入选33 000

4、; 47%女性, 35%黑人, 19%西 班 牙裔, 36%伴糖尿病。5年随访， 50%以上需要 3降压药降压药 血压不达标率1-2个 51%2个 34% 3个 27% 惠汝太小组：北大荒、山东：12%Framingham 研究：舒张压达标率90%（75岁），2）左心室肥厚，左心室储备功能差，降压速度要慢-加重冠心病。3）肥胖 ( BMI 30 kg/m2) : 特别舒张压更难控制（肥胖激活RAA系统，脂肪细胞释放促分泌物，刺激醛固酮释放（Hypertension. 2005;45:356；Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2002;67:16

5、3Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100:14211）4）合并慢性肾病（血清肌酐1.5 mg/dL）5) 合并糖尿病6）钠摄入量太大7）黑人8）居住在东南方（地域）9）遗传危险因素：上皮钠通道(ENaC)/亚单位（BMC Medical Genetics. 2005;6:4）CYP3A5 酶 (11-羟类固醇脱氢酶2型) ：代谢皮质醇、皮质酮，特别在肾脏 ； CYP3A5 等位基因(CYP3A5*1) 与黑人收缩期高血压相关，携带此等位基因 的患者高血压难治。2. 排除假性难治性高血压1）血压测量技术问题：袖带太窄，量出的血压偏高； 2）降压药依从性不好，种类、剂

6、量、服药时间不够； 3)白大衣高血压 4)生活因素：(1）肥胖：需要较大的降压药量（肥胖造成高血压及难治性高血压的机制：排钠障碍, 交感活性增加，肾素-血管紧张素- 醛固酮系统激活）(2）高盐摄入。特别盐敏感患者：老年，黑人，慢性肾病患者(3）酒:（a）成人，每周30个酒（每个酒的定义为10-14克酒精，比重0.8， 50度），高血压风险升高12%-14%（J Hypertens 2005;23:737743）；饮酒后4-6小时，血压降低，之后血压升高，SBP可达180（b）酒伤肝，肝脏转氨酶高的患者，血压难以控制（两年随访）（Acta Med Scand. 1980; 207:245）。（c

7、）戒酒：24小时监测收缩血压下降7.2 mm Hg ，舒张压降低6.6 mmHg ，高血压患病率从42%降到12（Hypertension.1999;33:653）特别老年，糖尿病，慢性肾病患者1）镇疼药，荟萃分析发现NSAIDs 平均增加动脉压5.0 mmHg；NSAIDs 与选择性COX-2抑制剂，减弱几类降压药的疗效：利尿剂，ACEI，ARB，阻滞剂； 2）拟交感胺：滴鼻剂，减肥药, 安非他命-样兴奋剂, 莫达非尼（新中枢兴奋药物，与咖啡因、安非他明、哌甲 酯等传统的中枢兴奋类药物相比, 有起效快,毒副作用小, 无依赖性等优点,有望取代哌甲酯成为治疗嗜睡症首选）3）避孕药， 4）激素类，

8、5) 中药：麻黄，甘草， 6）红细胞生成激素3.排除药物影响4.排除继发性高血压继发性高血压比想象的多：解决认识问题，提高警觉 有人在三级甲等医学中心检查4429例顽固性高血压患者， 发现10%为继发性高血压，60岁以上的难治性高血压患者中17%为继发性高血压（ Anderson GH Jr, etal. J Hypertens 1994; 12:609-15）阜外医院青年难治性高血压 309 例住院患者病因分析青年顽固性高血压有40%能找到原因，解除病因，免得终生服药。 比率原发性高血压 185例 59.9%继发性高血压占 124例 40.1%肾动脉性高血压 88例 28.5%主动脉缩窄 1

9、3例 4.2%原醛 9例 2.9%肾实质高血压 5例 1.6%Liddle 综合征 3例 1.0%其他原因 3例 1.0%未分类 3例 1.0%其他原因：1例白大衣高血压，1例柯兴氏，1例肾素 瘤未发表资料，2010（2002-2008年，16-30岁，平均年龄24.05.2岁 ） 排除继发性高血压（至少10%） 引起难治性高血压的4类常见疾病：1）梗阻性呼吸睡眠暂停: 低通气指数（AHI）10-15/分 ;（间断缺氧，交感激活，NO降低，氧自由基高），2）肾实质病（血清肌酐 1.6 mg/dl 的患者占3%；慢性 肾病患者血压达标率不到16%， 1.5mg/dl(133mmol/L)时，3个

10、药很难使血压达标3）原醛（占10%？）: 血压180/110的高血压中13，难治高血压中占204）肾动脉狭窄（动脉硬化、大动脉炎、肾动脉肌纤维发 育不良）: 若患者有闪电式肺水肿的表现，是两侧肾动脉 狭窄的证据。少见的继发性高血压原因1）嗜铬细胞瘤2) Cushings综合征3)甲亢4)主动脉缩窄5) 颅内肿瘤肾上腺，肾，肾动脉，主动脉分泌盐皮质类固醇分泌糖皮质类固醇肾上腺性激素肾上腺髓质嗜铬细胞 分泌肾上腺素和去 甲肾上腺素， 儿茶酚胺激素。 原醛比率 中国高血压3.4 亿 全部高血压中约 6.1%为原醛 2000万 1期高血压 2% 2期高血压 8% （SBP180-179，DBP100-

11、109） 3期高血压 13% （SBP180, 或DBP110） 难治性高血压 17%-23%高血压患者自发低血钾与利尿剂诱发的低血钾：非常常见。 肾上腺孤立瘤：在普通人群中月2%；（报告范围1.1-10%）原发性醛固酮增多症原醛诊断步骤：1,临床提示2,生化证据3,影像定位左侧肾上腺增生，主动脉钙化左侧肾上腺腺瘤分泌盐皮质类固醇分泌糖皮质类固醇肾上腺性激素肾上腺髓质嗜铬细胞 分泌肾上腺素和去 甲肾上腺素， 儿茶酚胺。 GRA-嵌合基因突变 易位： 束状带分泌醛固酮， 在ACTH的调控之下髓质-嗜铬细胞瘤嗜铬细胞瘤：新的检查方法1.嗜铬细胞瘤分泌37种升压物质（本例AII高）； 2. 变去甲肾

12、上腺素、变肾上腺素（Meta-NE，Meta-E）：基本上不受药物影响，不受嗜铬细胞瘤是否发作的影响 3. 24小时尿儿茶酚胺, 尿VMA-淘汰 4. 扫描定位：131碘-间碘苄胍，18-F-多巴胺-PET，奥曲肽-PET 5. 激发试验，抑制试验：对患者有一定危险，一般不再做。检查顺序：先生化：功能确定，再影像：定位 CT（B超，MRI） 123I/131I-MIBG 下腔静脉插管分段抽血测定血浆CA水平 正电子发射示踪X线体层扫描（PET）尽管40多年前就已证明，血浆儿茶酚胺代谢产物“变肾上腺素与变去 甲肾上腺素”是在肿瘤细胞内生成后释入循环中的。人们一直认为由 循环中的去甲肾上腺素与肾上

13、腺素(嗜铬细胞瘤细胞释放)转化而来。 Endocr Patho.2003. 14(3):193-212； Ann NY Acad.Sci.2002,970:29-40。嗜铬细胞瘤：生化诊断的误区嗜铬细胞瘤： 阵发性高血压1212 ug/24h 15-18ug/24h 尿NMN 2282ug/24h 0-1464ug/24手术后病理诊断 腔静脉旁嗜铬细胞瘤 5.543.5cm， 局灶侵入包膜， 少数血管内见肿瘤细 胞， 除外恶性可能。 临床随访： 术后血尿生化检查： 恢复正常。NMN（变变去甲）MN对对照 （g/24h）人数324324 平均值值标标准 差294267152114最小值值41 最

14、大值值1374715 患者 （g/24h）人数77 平均值值标标准 差4376259114261956最小值值225549 最大值值91135934NMN（变变去甲）MN对对照 （g/24h）人数324324 平均值值标标准 差294267152114最小值值41 最大值值1374715 患者 （g/24h）患者人数77 平均值值标标准 差4376259114261956最小值值225549 最大值值91135934我们的经验：变肾上腺素、变去甲肾上腺素诊断嗜铬细胞瘤（2005.12 2009.2）基因突变引起的继发性高血压7个导致嗜铬细胞瘤的致病基因8个导致盐敏感高血压的致病基因继发继发 高

15、血 压压发发病年龄龄 血浆浆 肾肾素 活性醛醛固 酮酮K遗传遗传 方式致病基因糖皮质质激 素可以抑制 的醛醛固酮酮 增多症2030 常染色体 显显性CYP11B2和 CYP11B1的嵌 合基因 Liddle4.0mEq/L 阿米洛利10mg 维持治疗汪一波, Zheng Y, Chen J, Wu H, Zheng D, 惠汝太. Clin Endocrinol (Oxf). 2007 Nov;67(5):801-4. 肾血管高血压（1）动脉硬化：最常见 （2）大动脉炎 （3）FMD：肌纤维发育不良Copyright 2007 by the American Roentgen Ray SocietyDesai, M. Y. et al. Am. J. Roentg