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1、 中药注射剂临床应用的安全性及合理使用张勤 成都军区总医院药剂科 2011年5月20日n2006年6月,国内许多媒体纷纷报道了鱼腥草注射剂因 存在不良反应而被国家食品药品监督管理局紧急暂停 使用的事件,在民众中引起了强烈的反响,霎时间, 对于中药注射剂“毒副作用”问题如“黑云压城城欲摧”, 大有谈中药注射剂色变之势。 发生ADR例数较高的注射剂中药注射剂不良反应的特点1、多发性和普遍性n几乎所有的中药注射剂,肌内、静滴,均出现过不良反应。绝大多数由静脉给药引起。n清热解毒和活血化瘀类多于扶正补益类,使用频率相关。n注射剂发生ADR的例次比口服制剂、外用药多而且重。2 、临床表现的多样性n涉及多
2、系统、多器官n报道较多:心血管系统、血液系统、呼吸系统、消化系统、皮肤粘膜和神经系统损害。变态反应多见n2/3以上为变态反应,表现形式多样,可发生于任何系统和 器官。多表现为典型的型变态反应,具有突发突止的特 点。ADR类型及构成比注:为便于表述,系统分类中加上了变态反应,并细分为过敏反应、 药疹、过敏性休克。过敏反应指出现全身性的过敏症状,包括药疹, 头晕、心慌、出汗等一系列症状,但未达到过敏性休克的程度;药 疹指仅出现各种的皮疹而没有全身的过敏症状。19752001年国内公开发表的医学、药学期刊。可能发生 的有51种,计2600例。3、不良反应的不可预知性 n由于中药成分中过敏反应物质的不
3、确定性及过敏种类众多 无法通过预试验减少,因而中药注射剂的不良反应存在不 可预知性。 4、批与批之间不良反应的差异性 n由于工艺技术条件和药材质量、制剂质量标准控制水平的 制约,不同厂家、不同批次的中药注射液发生不良反应的 类型可能不同,无法做出确切的结论。有中药注射剂的不 良反应的报道就与生产的批次有关。 中药注射剂安全使用n输液反应为临床输液时引起的各种非治疗效应,输液反应的 发生往往给患者带来额外的痛楚,严重的可危及生命。引起 输液反应的原因很多,也很复杂,它不单纯是药品质量问题 ,而是许多因素的综合表现。探讨、分析输液反应的原因将 有助于输液反应的预防、控制及处理。1、药物因素n溶媒选
4、择n微粒异物n合并用药溶媒选择n由于中草药提取制剂成分较为复杂,与含有离子成分的输 液配伍后可能会因盐析作用而产生大量不溶性微粒,提高 输液反应的发生率。 n例如:复方丹参、双黄连等中草药针剂,一般采用5% 或10%葡萄糖注射液稀释后静滴,而不选用生理盐水、 乳酸林格注射应付、林格氏注射液等含离子成分较多 的输液作为稀释剂。 例1、葛根素注射液n葛根素注射液,质控PH3.6n与5%葡萄糖注射液配伍后的混合液PH变化较小n在0.9%氯化钠注射液中PH值下降2左右。 n例2、参麦注射液n主要成分为人参皂苷、沿阶草皂苷n苷类在酸性溶液中稳定n但实验表明:氯化钠注射液对该注射液的PH、微粒、 最大吸收
5、波长影响不大。 微粒异物n中药注射液与输液配伍,微粒增加原因:pH 改变,溶解度降低,成分析出n不溶性微粒的危害n药典规定:100m1以上静脉滴注用注射液每1 ml中含l 0m以上微粒不得超过20粒,含25m以上微粒不得超过 2粒。n由于中草药成分复杂,制备工艺不同。在提取精制 过程中,一些成分如色素、鞣质、淀粉、蛋白质等, 以胶态形式存在于药液中,与输液配伍后发生氧化、 聚合。n输液的值对加入的中草药注射剂的稳定性的影 响。如一些生物碱、皂甙等配伍后,由于值的改 变而析出,导致微粒的增加。n注射用粉针含有溶解不完全的异物颗粒。由于小容 量注射剂因药典未规定对其进行微粒检查,而其本身 可能含有
6、不溶性微粒。临床上常将小容量的注射剂与 大输液配伍,使得微粒增加。n有的药物与葡萄糖分子的相互吸附产生微粒。n加入的药物由于溶媒的改变而减低溶解度产生微粒 。n配伍用药的品种越多,输液中的微粒增加越多。合并用药出现的ADR,多较严重n输液中联合用药易引起输液反应 n加入品种多的输液,内毒素含量增高,不溶性微粒增加 ,反之则变化不大。n中西药联合使用,溶液中的成分增加,成分之间的相互作 用更加复杂,产生ADR的机率增大。许多中药不能与抗生 素联合使用。*2、输液操作输液环境 n有资料显示:输液环境中带入的微粒是显著的。n配置间环境因素n在输液的操作过程中的污染常常被忽视,注射药物配伍 过程中的环
7、境污染,配伍后的输液不溶性微粒粒径分布 与空气中尘埃粒子自然规律极为接近。n另外,操作前不注意洗手或洗手后用白大衣或不洁毛 巾擦手造成二次污染;配药间及输液间空气洁净度不 符合要求;碘酒、酒精浓度过低,消毒剂不合格以及 细菌对消毒剂的抗药性等都可使输液被细菌污染,从 而诱发输液反应。输注速度n中国药典2000版规定静脉给药的内毒素阈值为5EU/(kg.h )。经细菌内毒素检查合格的产品,如果静脉滴注速度过 快,单位时间内进入人体内的内毒素量有可能超过阈值, 对体质虚弱或敏感患者则可能引发输液反应。 输液速度n一般速度: 5ml/minn快速: 15ml/min n慢速: 1ml/min n随时
8、调速 n 一般速度:补充每日正常生理消耗量的输液以及为了输入某些液物(如抗菌药物、激素 、维生素、止血药、治疗肝脏疾病的药物等)时,一般每分钟5ml/m左右。通常所说的输液速度60-80滴/min. n 快速: 严重脱水病人,如心肺功能良好,一般10ml/min左右的速度进行补救,全日总输入量宜在6- 8h内完成,以便输液完毕后病人得以休息。血容量不 足的的休克病人,抢救开始1-2h内输液速度15ml/min 以上。 n慢速: 颅脑、心肺疾患者及老年人输液均宜以慢速滴入 。缓慢输液的速度一般要求2-4ml/min以下,有些甚至需 要在1ml/min以下。 中药注射剂中需要注意滴速的:n如:痰热
9、清注射液 ,控制滴数每分钟不超过60滴 n注射用清开灵(冻干) ,输液速度:注意滴速勿快,以 40-60滴/分为宜。本品稀释后必须在4小时以内使用。 n注射用磷酸川芎嗪 ,缓慢滴注,静脉滴注速度不宜过快 ,宜在3-4小时滴完 输液器具n 输液器与注射器热原不合格 一次性输液器及注射器被 微生物污染的情况时有发生,且储存期愈长污染率愈高n通过实验检测证实不同厂家、不同规格的一次性注射器 其不溶性微粒都有超标,加药时带入输液引起微粒迭加 。n输液时,若由于进气针过滤装置不良或使用短针头,经 过药液的洗涤,可将空气中的细菌和尘粒随之带入药液 而造成污染。 n输液用具引入的微粒:静脉输液除药物外,输液
10、用输 液管、注射器、针头等等,也是增加不溶性微粒的原 因。有输液器引入的微粒一般为非代谢性异物微粒( 如纤维、粉尘、合成高分子材料等),显然,它们的 危害比输液自身的微粒更严重,对此务必引起高度警 惕。3、其他患者及气候因素 n研究表明,注射同样剂量热原,有出现严重反应的,有反 应轻微者,有的则毫无反应,可见个体差异是显著的。n另夏季气温炎热,药液易被微生物污染而引起输液反应已 成共识,而天气寒冷,高龄特别是伴冠心病、高血压、脑 梗死患者,输入的较冷液体刺激血管,引起血管壁痉挛而 出现寒战、体温升高、血压升高者时有发生,应引起临床 重视。 处理对策n1、静脉输液时尽量减少药物配伍品种 多种药物
11、配伍易造成微粒、热原迭加而超标引起输液 反应,由于中草药注射剂既易带入微粒,又易与其它 药的发生反应,因此使用中草药注射剂时尽量不要与 其它药物配伍。 2、规范操作,注意环境、人员的清洁卫生n输液的复配过程应在净化区内进行。对配液间及输液 间的消毒可使空气细菌下降95.3%,保持空气的清洁主 要是减少人流、物流和保持地面清洁。n医护人员在静脉输液操作前有效地进行手的清洁与消 毒,是防止执行操作规程,严格消毒患者穿刺部位皮肤。n配液时,切割安瓿前后用酒精棉球擦拭切割处,可有 效地防止污染及因安瓿内负压将大量玻璃微粒吸入药 液。n配液加入粉针时,加药后应让药物必须充分溶解,必 要时增加灯检,符合输液要求方可输注;药液宜现配 现用,尤其是在高温潮湿季节或外部环境较差时。 3、选择质量保证的输液器具 目前临床都使用带有终端滤器的一次性输液器,但各厂家一 次性输液器的终端滤器质量参差不齐。因此我们应选择信誉 保证、质量可靠的厂家供货。输液器具贮存不宜过久,同一个批号尽量在短期内使用。4、注意药物使用浓度、药液配制顺序、加药方法尤其是 中药注射剂 5、选择适宜的稀释剂和输注速度 最好选用药品说明书上稀释剂,选用输注速度则应考 虑病人的年龄、病情、身体状况及药物性质。