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1、抗慢性充血性心力衰竭的药物安徽医科大学药理学教研室第第 二十七章二十七章董 六 一慢性或充血性心力衰竭各种病因引起的多种心脏疾病的终末阶段。在适当的静脉回流下，心输出量减少，不能满足外周组织所需的一种病理生理状态，临床症状包括呼吸短促、疲乏、外周水肿或肺水肿等。（chronic or congestive heart failure, CHF）Introduction to HF提高运动耐量防止心脏进一步受损防止或逆转心肌肥厚，重构改善预后，降低死亡率 提高病人生活质量CHF 药物治疗目标前 负 荷后 负 荷心收缩力心 率室壁肌 张力心肌 氧耗影响心功能的几种因素第一节 CHF的病理生理学及治
2、疗CHF药物分类一、CHF时心肌的功能变化 收缩功能障碍：正性肌力作用药，血管扩张药 舒张功能障碍：-受体阻断药，ACEIn血流动力参数的变化一、CHF时心肌的结构变化 心肌细胞的变化：心肌细胞凋亡或坏死 心肌细胞外基质（extracellular matrix，ECM）变化：ECM各成分增多堆积，胶原量增加，肌组织纤维 化，引起心肌功能障碍。 心肌肥厚与心室重构心室重构（remodeling） 各种CHF发病过程中，心脏形态结构多种病理变化的总和 CHF恶化进展的基础，最终发展为心力衰竭二、CHF时神经内分泌变化 早期有代偿意义，后期使病情恶化 交感神经及肾素-血紧张素系统（RAS）系统激活
3、收缩全身小动脉，增加外周阻力收缩肾小球出球小动脉，维持或提高小球滤过压促生长及引起心肌重构肥厚n 其他神经内分泌变化三、CHF时心肌-受体信号转导的变化 心肌1-受体密度降低，使心肌免受过量NA之害 1-受体与兴奋性GS蛋白脱耦联 GS量减少或活性降低，使交感效应降低四、CHF药物治疗的演变抗CHF药物分类1 肾素血管紧张素醛固酮系统抑制药 血管紧张素I 转化酶抑制药：卡托普利 血管紧张素 II 受体（AT1）拮抗药：氯沙坦 醛固酮拮抗药：螺内酯2 利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯等3 -受体阻断药：美托洛尔、卡维洛尔等4 强心苷类药：地高辛等5 治疗CHF的血管扩张药：硝普钠、肼屈嗪 6 其
4、他: 非苷类正性肌力药：米力农、维司力农等 钙拮抗药：氨氯地平等血管紧张素转化酶抑制药 抑制ACE的活性，阻止Ang I向Ang II转化，降低血及组织中AngII。 减少缓激肽降解，提高缓激肽含量 直接或间接降低血中儿茶酚胺、加压素、内皮素含量，恢复下调的1受体量，增加腺苷酸环化酶活性及细胞内cAMP量循环和局部组织 中的ACEAng I缓激肽ACE抑制药Ang II血管平滑肌增 殖收缩，外周 阻力升高肾上腺皮质分 泌醛固酮，水 钠潴留失活肽PGI2NO抗生长增殖、抗肥厚促进促进血管内皮B2受体食糜酶(chymases)AT1促进Ang IAng IIACE抑制药治疗心衰的作用机制ACE抑制
5、药对血流动力学的影响 降低全身血管阻力，降低平均动脉压，肺楔压，增加心排出量 降低左室充盈压、舒张末压及容积 增加肾血流量 降低室壁肌张力，改善心舒张功能Ang IIAng II促生长作用的信号转导通路促生长作用的信号转导通路ACE抑制药临床应用与评价 消除或缓解CHF症状，提高运动耐力，改进生活质量，防止和逆转心肌肥厚，降低病死率。 与利尿药、地高辛合用等药合用，作为治疗CHF 的基础药物。 引起咳嗽，血管神经性水肿等不良反应。AT1受体拮抗药 氯沙坦（losartan） 厄贝沙坦（irbesartan） 坎地沙坦（candesartan） 缬沙坦（valsartan） 依普沙坦（epros
6、artan） 替米沙坦（telmisartan）AT1拮抗药循环和局部组织 中的ACEAng IAng II血管平滑肌增 殖收缩，外周 阻力升高肾上腺皮质分 泌醛固酮，水 钠潴留促进食糜酶(chymases)AT1促进Ang IAng IIAT1拮抗药治疗心衰的作用机制三、醛固酮拮抗药 依普利酮 新一代选择性醛固酮拮抗剂依普利 酮（eplerenone）是由辉瑞/法玛 西亚公司开发，商品名为Inspra， 2002年首次在美国上市，目前已 在英国、法国、德国等上市，用于 高血压、心力衰竭和心肌梗死的治 疗。醛固酮受体拮抗剂（SARA）是一类治疗重度心力衰竭 （需与其他药综合治疗）和重度高血压（
7、与其他降压 药联用）的重要药物 。利尿药治疗CHF中效：噻嗪类，如氢氯噻嗪高效： 如呋塞米低效：如螺内酯利尿药治疗CHF的机制促Na+、水排泄，减少容量超负荷，降低心脏的前、后负荷，消除或缓解静脉充血及其所引发的肺水肿和外周水肿。临床应用 轻度CHF：常单用噻嗪类利尿药，对CHF伴有明显充血和淤血者尤为适用。 中度CHF：口服袢利尿药或与噻嗪类和留钾利尿药合用。 严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或全身浮肿：静脉给予大剂量呋塞米。对扩张型心肌病伴CHF患者： 对心功能与血流动力学的作用 上调1受体，拮抗过高的交感效应 抑制RAS，减轻心脏的前后负荷 抗心律失常与抗心肌缺血作用-受体阻断
8、药美托洛尔受体阻断药的应用注意 观察时间要长，一般心功能改善平均奏效时间为3 个月。 从小剂量开始，逐渐增加剂量，使患者能够耐受又不致引起CHF。 对扩张型心肌病CHF的疗效最好。 应合并使用其它抗CHF药，如利尿药、ACE抑制药和地高辛，作为基础治疗措施。卡维地洛 肾上腺素受体阻断作用 抗氧化作用 与美托洛尔、比索洛尔的不同之处：1. 进展性CHF患者能较好耐受卡维地洛2. 与美托洛尔和比索洛尔比较，其反激动剂活性较弱3. 对心率的影响4. 可防止长期单用ACE抑制药后所产生的ACE“逃逸”现象强心苷类（洋地黄类）Digoxin分子式药理作用（一）对心脏的作用1. 正性肌力作用博功心脏LVE
9、DP心排血量的关系正性肌力作用机制（一）对心脏的作用2 负性频率作用 negative chronotropic action舒张期延长，心脏休息充分心肌自身供血利于衰竭 心脏恢复HR机制：继发于正性肌力作用，使迷走神经兴奋。（一）对心脏的作用3.对心肌耗氧量的影响4.对传导组织和心肌电生理特性的影响5.对心电图的影响早期：T波改变，ST-段下降呈鱼钩状 后期：P-R间期，Q-T间期二. 对神经 - 体液的作用 直接抑制交感神经活性，抑制RAS 增强迷走神经功能敏化窦弓压力感受器兴奋迷走中枢，增强迷走神经传出冲动增敏心肌对Ach的敏感性是其减慢心动频率和治疗室上性心律失常的主要依据。 恢复压力
10、感受器敏感性（改善神经内分泌失调）三、对肾脏的作用四、对血管的作用临床应用（1）CHF凡有收缩功能障碍，均可用地高辛伴房颤的CHF 是地高辛的最佳适应证对严重二尖瓣狭窄及缩窄性心包炎者无效（2）心律失常心房颤动 心房扑动阵发性室上性心动过速 胃肠道反应：如厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛。 神经症状：如头痛、眩晕、谵妄、幻觉，惊厥，黄、绿视症及视力模糊等视觉障碍。 心脏毒性反应：各种心律失常，室性早搏为多见早见，约占心脏反应的33% 停药 过速性心律失常： 静脉滴注钾盐 苯妥英钠 利多卡因：室性过速及心室颤动 静脉注射地高辛抗体Fab片段 心动过缓或II、III度房室传导阻滞：阿托品解救 扩张小动
11、脉 血管扩张药 扩张静脉 血压 外周阻力 回心血量 冠脉供血 后负荷 前负荷改善心功能 LVFP LVEDP氧耗 肺楔压CHF 好转治疗CHF的血管扩张药二、常用药物比较药物 作用部位及机制 前负荷 后负荷硝酸酯类主要扩张静脉 + +肼屈嗪 扩张小动脉 0 +硝普钠 扩张静脉、动脉 + + 哌唑嗪 扩张静脉、动脉 + + 钙拮抗药 扩张动脉 0 + ACE抑制药 扩张静脉、动脉 + + 前负荷升高为主：扩张静脉为主的硝酸酯类， 后负荷升高为主：扩张动脉为主的肼屈嗪等， 前后负荷都升高者：兼顾用药 剂量参考血压及肺楔压，一般以维持血压于90-100 mmHg/50-60 mmHg、肺楔压在151
12、8 mmHg 为宜。磷酸二酯酶抑制药抑制PDE-III而明显提高心肌细胞内cAMP含量，增加心肌收缩性，扩张动、静脉，是一类正肌扩管药（inodilating drugs） 选择性抑制PDE-III活性，提高细胞内cAMP含量，增加心肌收缩性和扩张血管。 严重CHF者短期静脉给药的首选正性肌力药。改善心收缩舒张功能，缓解症状，提高运动耐力。 现仅供短期静脉给药治疗急性心衰用。 米力农（milrinone）钙拮抗药短效钙拮抗药增加CHF 发病率和死亡率： 抑制心肌收缩力， 激活神经-激素系统，包括血管扩张所致反射性兴奋交感神经系统等。氨氯地平（Amlodipine） 长效钙拮抗药 作用出现较慢、维持时间较长，不伴神经激素作用，降低高血压病人左室肥厚。 抗动脉粥样硬化、抗TNF-及IL等。 治疗心衰，左室功能障碍伴有心绞痛、高血压。思考题1. 试述ACE 抑制药治疗CHF的作用机制.2 .可治疗房颤的药物有哪些？分属于哪几类？比较它们在治疗房颤的机制上有何不同？3. 肾上腺素具有正性肌力作用是否可用其治疗CHF？
