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1、精神分裂症的药物治疗精神分裂症的药物治疗刘铁榜教授 深圳市精神卫生研究所 精神分裂症的药物治疗：内容提要精神分裂症的药物治疗：内容提要、历史：典型药物到非典型药物 、疗效：阳性症状、阴性症状、认知损害情感症状、难治病例、远期效果 、不良反应EPS与TD、过度镇静、高催乳素血症体重增加、血液学风险、抗胆碱作用低血压、惊厥与EEG异常附：利培酮的临床应用精神分裂症的躯体治疗：历史精神分裂症的躯体治疗：历史中世纪：驱魔治疗 1918年：发热疗法 1920年：精神外科 1933年：电休克治疗 1937年：胰岛素休克治疗 1952年：抗精神病药物治疗精神分裂症的药物治疗：历史精神分裂症的药物治疗：历史1
2、952年 氯丙嗪（Chlorpromazine） 1959年 奋乃静（Perphenazine） 1962年 氟奋乃静（Fluphenazine） 1964年 甲硫达嗪（Thioridazine）精神分裂症的药物治疗：历史精神分裂症的药物治疗：历史1966年 氟哌啶醇（Haloperidol） 1971年 氯氮平（Clozapine） 1993年 利培酮（Risperidone） 1996年 奥兰扎平（Olanzapine）抗精神病药：三个里程碑抗精神病药：三个里程碑1952年：氯丙嗪：阳性症状典型抗精神病药 1971年：氯氮平：难治病例非典型抗精神病药 1993年：利培酮：社会功能新型非典型
3、抗精神病药典型抗精神病药：局限性典型抗精神病药：局限性、不能改善认知功能 、对原发性核心阴性症状无效 、阳性症状缓解率：70%左右 、导致EPS与TD的潜在危险性、对抑郁和自杀等作用十分有限 、依从性差非典型抗精神病药：定义非典型抗精神病药：定义、动物实验：一般不引起动物僵住 、作用受体： D2/5HT2、血液化学：通常不增高催乳素浓度 、临床效能：阴性症状、认知症状 、副作用：EPS、TD讨论：非典型一词的模糊性Blin O, et al. Can J Psychiatry 1999: 44: 235-244非典型抗精神病药：种类非典型抗精神病药：种类、传统非典型抗精神病药氯氮平 、新型非典
4、型抗精神病药利培酮奥兰扎平奎的平其他：色汀度、阿米舒必利Ziprasidone非典型抗精神病药：期待非典型抗精神病药：期待、改善认知障碍 、改善阴性症状 、降低EPS与TD发生率、提高依从性、降低复发率 、改进社会功能、促进社会康复氯氮平：天使氯氮平：天使、对难治性病例的卓越疗效 、无EPS及TD的潜在危险、改善关键的认知领域 、不导致高催乳素血症氯氮平：恶魔氯氮平：恶魔、血液学风险：最大 、过度镇静：最强 、体重增加：最多 、抗胆碱能作用：最重 、惊厥与脑电图异常：最明显 、骤死氯氮平：国内外应用状况氯氮平：国内外应用状况欧美：限于难治性病例 日本：至今未获准临床使用 中国：全球最大的氯氮平
5、消费国精神分裂症处方量第一位呼吁呼吁重新评价氯氮平的地位！ 适当限定临床适应范围！抗精神病药：神经受体阻滞作用抗精神病药：神经受体阻滞作用D1D2D45HT2A5HT2C1Ach H1舒必利 3 奋乃静 3 ？ 2 ？ 2 氯丙嗪 3 ？ 2 ？ 3 2 1 氟哌啶醇 3 ？ 1 1 甲硫达嗪 2 3 ？ 2？ 3 2 1 氯氮平 2 1 2 3 1 3 3 2 奥兰扎平 2 2 1 32 2 3 2 奎的平 1 1 ？ 1 ？ 3 2 2 Sertindole 1 2 1 3 2 2 1 利培酮 3 1 3 1 3受体阻滞作用与临床效应受体阻滞作用与临床效应受体治疗作用副作用 D1减轻EPS
6、 D2抗阳性症状EPS、泌乳 D4抗阳性症状 5HT2A抗阴性症状 5HT2C体重增加 1镇静心血管问题 2减轻抑郁性问题 M减轻EPS中枢、外周抗胆碱能反应 H1镇静、抗焦虑过度镇静、体重增加阳性症状：典型与非典型药物阳性症状：典型与非典型药物、阳性症状的神经化学基础中脑边缘系统DA功能亢进 、D2亲合力与抗阳性症状效能正相关 、一般有效率：5070%、无确切的证据说明：非典型药物对阳性症状的效果优于典型药物 、氯氮平：可能是一个例外，对阳性症 状作用强大，可能与D4阻滞有关阳性症状：典型与非典型药物阳性症状：典型与非典型药物典型抗精神病药治疗无效时，换用非典型 抗精神病药后的有效率氯氮平：
7、5070%利培酮：530%奥兰扎平：530%奎的平：缺乏资料Meltzer等，2000阴性症状：临床表现阴性症状：临床表现、快感缺乏 、情感平淡 、意志缺乏 、始动性丧失 、社交退缩阴性症状：分类阴性症状：分类、原发性：疾病过程固有的症状 、继发性：继发于阳性症状、EPS抑郁及躯体问题等 、缺损状态：持续性阴性症状阴性症状：可能的神经化学机制阴性症状：可能的神经化学机制、中脑皮质系统DA功能不足 、中枢5HT功能不足、中枢兴奋性氨基酸功能不足 、神经肽功能低下 、其他：前额叶活性相对低下等阴性症状：典型药物的效果阴性症状：典型药物的效果、典型药物对阴性症状缺乏疗效甚至恶化阴性症状 、可能的原因
8、对中枢5HT传递活动直接影响甚微抑制中脑皮质系统DA活动其他阴性症状：非典型药物的效果阴性症状：非典型药物的效果、非典型药物能改善阴性症状，但问 题是它们是否只能改善继发性阴性 症状 、有资料显示，氯氮平、利培酮、奥 兰扎平能改善原发性阴性症状Meltzer等，2000阴性症状：非典型药物利培酮阴性症状：非典型药物利培酮、改善额叶5HT功能增加突触间隙5HT浓度 、改善中脑皮质系统DA功能通过抑制5HT，减轻对该系统的抑制、前额叶活性相对低下血流量、耗氧量、葡萄糖消耗量Hertel P, et al. Neuropsychopharmacology 1997; 17:44-55 Honey G
9、D, et al. Schizophr Res 1999; 36:223阴性症状：典型与非典型药物阴性症状：典型与非典型药物治疗阴性症状的一线药物、利培酮、舒必利、奥兰扎平认知功能：评定指标认知功能：评定指标、工作记忆 、持续注意 、执行功能 、视觉加工 、空间操作记忆 、口语流利度认知功能损害：可能的机制认知功能损害：可能的机制神经发育障碍假说、发生：31周以后两岁以内前额叶、颞叶内侧结构发育的关键时期 、证据病理学：神经细胞数量减少、分布异常、排列紊乱，无胶质细胞增生影像学：部分脑区活性相对低下血流量、耗氧量、糖消耗量等Roberts GW. Br J Psychiatry 1991; 1
10、58:8-13.认知功能损害：可能的机制认知功能损害：可能的机制中枢胆碱能功能低下假说、原发性：神经发育等、继发性抗胆碱能药物镇静催眠药等认知功能：典型抗精神病药认知功能：典型抗精神病药可能改善：注意力的某些指标 不能改善：执行功能工作记忆口语流利度视觉记忆精细运动功能 反而恶化：记忆（抗胆碱能作用）认知功能：氯氮平认知功能：氯氮平、改善下列认知功能指标注意力 口语流利度执行功能 视觉运动速度 、不能改善：工作记忆，空间记忆 、6周时症状改善，6个月时显著改善1224个月时维持改善状态Meltzer等，1994，1999认知功能：新型非典型药物认知功能：新型非典型药物、在改善认知功能方面优于典
11、型药物 、利培酮、奥兰扎平、奎的平都能改善认知功能的不同方面 、奥兰扎平、奎的平对认知功能的影响与氯氮平相似 、利培酮存在某些不同的方式，改善 短程记忆效果更佳Meltzer等，2000认知功能：利培酮认知功能：利培酮、显著改善工作记忆执行功能注意力、可能改善语言学习记忆Keefe RSE, et al. Schizophr Res 1999; 25:201-222认知功能：奥兰扎平认知功能：奥兰扎平、显著改善语言学习 记忆口语流利度 执行功能 、不能改善注意力 工作记忆视觉学习 视觉记忆Keefe RSE, et al. Schizophr Res 1999; 25:201-222稳定心境：
12、典型与非典型药物稳定心境：典型与非典型药物、典型药物抗抑郁或预防自杀作用有限某些药物甚至诱发抑郁自杀率：913% 、非典型药物有证据表明：利培酮、氯氮平、奥 氮平具有心境稳定作用，可能降低 分裂症患者抑郁或自杀的发生率难治病例：典型与非典型药物难治病例：典型与非典型药物难治病例的确认两种不同化学结构的药物通常有效治疗剂量足够的治疗时间：12周但仍然缺乏治疗反应刘铁榜等.临床精神病学杂志2000;10:114-116难治病例：典型与非典型药物难治病例：典型与非典型药物、首选：氯氮平 、联合措施：ECT、碳酸锂、罗拉等、其他选择有限的资料显示，利培酮、奥兰扎平 可能对难治性病例有效难治病例：利培酮
13、的疗效难治病例：利培酮的疗效Bondolfi等（1998）的研究研究方法：随机、双盲、对照研究 研究对象：利培酮组、氯氮平组各43例 平均日量：利培酮6.4毫克，氯氮平291.2毫克 观察时间：8周 评定指标：PANSS减分20%或以上 研究结果：利培酮组有效率67.0%氯氮平组有效率65.0% Bondolfi G, et al. Am J Psychiatry 1998;155:499-504 精神分裂症：衡量疗效的指标精神分裂症：衡量疗效的指标、精神病理学：阳性症状，阴性症状情感症状，解体症状，认知功能 、社会功能：职业、社交、家庭等 、生活质量：主观、客观 、自知力与依从性 、主观改善
14、体验 、家庭负担：经济、照顾等刘铁榜等，临床精神病学杂志2000；10：114-116决定长期预后的关键指标决定长期预后的关键指标、阴性症状 、认知损害注意：不是阳性症状Harvey等，1997；Velligan等；1997抗精神病药：平均远期缓解率抗精神病药：平均远期缓解率1910年：30% 1920年：25% 1930年：35% 1940年：37% 1950年：36% 1960年：50% 1970年：52% 1980年：48% 1990年：37%Hegarty JD, et al. Am J Psychiatry 1994;151:1409年复发率：典型与非典型药物年复发率：典型与非典型药
15、物、典型药物依从治疗者：1020%不依从治疗者：2030%、非典型药物研究显示，氯氮平、利培酮、奥兰 扎平能显著预防复发复发率：利培酮与氟哌啶醇复发率：利培酮与氟哌啶醇利培酮组氟哌啶醇组 例数177177 平均治疗时间（天 ）364（1-799） 224（2-794）日剂量（毫克）4.9 1.911.7 5.0平均复发时间*452.217.7391.3 21.8 一年复发率（%）*23 .2 34.6 总复发率（%）*25.439.9EPSEPS：临床类型：临床类型、急性肌张力障碍：数小时后 、药源性焦虑或静坐不能：数日后 、药源性帕金森氏综合征：数周后 、迟发性运动障碍：数年后 、迟发性肌张
16、力障碍：数年后 、其他：恶性症状群等EPSEPS：典型与非典型药物：典型与非典型药物、典型药物EPS常见且严重 、使用治疗剂量的非典型药物，EPS发生 率与安慰剂相似 、程度重度：氟奋乃静、氟哌啶醇、三氟拉嗪中度：氯丙嗪、奋乃静轻度：利培酮、舒必利、甲硫达嗪几无：氯氮平、奥兰扎平TDTD：典型与非典型药物：典型与非典型药物、典型药物TD的发生率显著性地高于非典型药物 、TD年发生率：典型药物：5%左右非典型药物：1%以下lCasey DE. J Clin Psychiatry 1997;58:S55-S58TDTD：典型与非典型药物：典型与非典型药物三项对照研究奥兰扎平：894例，日量20毫克，247天氟哌啶醇：261例，日量20毫
