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1、抗血管生成药物 理论发展和临床应用恶性肿瘤流行病学据WHO和UICC的权威数据统计： 2009年全球新发生恶性肿瘤患者超过1000万；高达 600-700万人死于恶性肿瘤。 我国每年恶性肿瘤新发病人数约180-200万，死亡约 140-150万。传统抗细胞增殖治疗的局限性烷化剂、铂类： 结合各个阶段的 DNA使之失活抗癌抗生素：来自微生物 ，结合DNA、自由基、金 属离子结合、膜结合等植物类：干扰微 管系统导致细胞 分裂增殖受阻抗代谢药：干扰 核酸/蛋白质的 合成/代谢u 缺乏特异性，对正常细胞产生毒性损伤，导致严重的药物不良反应u 化疗杀灭肿瘤细胞多数遵循一级动力学规律u 对于“休眠”状态中
2、的肿瘤细胞作用有限血管依赖性理论的提出1Ferrara. Nat Rev Cancer 2002; 2Folkman. NEJM 1971; 3Senger, et al. Science 19834Ferrara and Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989最初描述血管生成 by Dr John Hunter1787一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化, 从 而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用11800里程碑的发表: Judah Folkman 提出肿瘤生长是血管生成依赖的21971血管生成？u血管生成是从现存血管系统生成新生血管的过
3、程，由内皮细胞形成的 脉管通过出芽和生长的方式而实现。u该过程由刺激或抑制血管生成因子之间的相互作用进行调控。u血管生成是实体瘤出现恶性进展所必需的。 Poon RT, Fan ST, Wong J.Clinical implications of circulating angiogenic factors in cancer patients.J Clin Oncol,2001;19:1207-1225.血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素肿瘤无血供，仅靠弥散 获取营养时，体积不超 过2mm3，处于静息期肿瘤细胞分泌大量 VEGF，促使供应肿瘤 的血管生成拥有血供的肿瘤迅速 生长并可发生侵
4、袭、 转移微环境（血管生成）对肿瘤生长、转移起到十分重要的作用Ferrara, Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989; Folkman. NEJM 1971肿瘤血管生成非常复杂： 多种细胞和因子牵涉其中Ferrara, et al. Nature;438(7070):96774, copyright 2005BMCPDGF-BOther angiogenic factors such as bFGFVEGF-ABMCBMCVEGF-AOther angiogenic factorsSDF-1 HGF TGFa EGFPDGF-A PDGF-C TGFb
5、PericyteCCapillary budEndothelial cellsA Tumour cellsB Stromal cellsVEGF在肿瘤血管形成和生长中作用 最为关键肿瘤血管生成过程受到诸多因素的影响，其中血管生长因子直接 作用于血管内皮细胞, 发挥中心调控作用。 VEGF也称为VEGF-A，与VEGF受体-2结合，刺激内皮细胞的生长，是血管形成的关键因子 VEGF在许多肿瘤中过度表达 VEGF刺激肿瘤血管形成 VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常的易漏和扭曲不成熟Michi Y. et al. Oral Oncol, 2000; 36: 81-88.; Park YN et al.
6、 Arcg Pathol Lab Med, 2000; 124:1061-1065.; Zhang HT et al. Br J Cancer 2000;83:63-68.; Sheta EA et al. J Natl Cancer Inst, 2000;92:1065-1073.; Nagy JA, Vasile E, FengD, et al. J Exp Med, 2002, 196 ( 11 ) : 14972-1506.VEGF参与肿瘤生长的整个过程1. Folkman. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology 2005; 2
7、. Relf, et al. Cancer Res 1997 3. Hanrahan, et al. J Pathol 2003; 4. Fontanini, et al. Clin Cancer Res 1997VEGFVEGF bFGF TGFb-1VEGF bFGF TGFb-1 PIGFVEGF bFGF TGFb-1 PIGF PD-ECGFVEGF bFGF TGFb-1 PIGF PD-ECGF PleiotrophinAngiogenesis肿肿瘤血管退化存活血管正常化抑制新生血管的再生1. Yuan F et al Proc Natl Acad Sci USA 1996;93
8、:1476570. 2. Willett CG et al Nat Med 2004;10:1457. 3.Lee CG et al Cancer Res 2000;60:556570. 4.Gerber HP, Ferrara N. Cancer Res 2005;65:67180. 5.Borgstrm P et al Cancer Res 1996;56:40329. 6.Borgstrm P et al Prostate 1998;35:110.7.Jain RK. Nat Med 2001;7:9879. 8.Jain RK. Science 2005;307:5862. 9. Wa
9、rren RS et al J Clin Invest 1995;95:178997. 维持正常的且具功能的血管结构有效改善药药物的运输输能力抑制肿肿瘤生长长和转转移抗VEGF的作用 在临床前模型中 VEGF抑制剂治疗1天: 腔管关闭，部分血管血流减少，内皮细胞凋亡抑制VEGF可导致现存微血管结构退化（A） 治疗前荧光检测可见肿瘤内血管生成 （B） 治疗1天后，腔管关闭，部分血管血流减少1Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005 2Reproduced with permission of Cancer Research from Tong et al. 2
10、004;64:3731-3736; permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc. 3Inai, et al. Am J Pathol 2004; 4Erber, et al. FASEB J 2004 抑制VEGF可使存活的肿瘤血管系统正常化 （A）中清楚可见的内皮芽生在VEGF抑制之后消失（B）。此外，正常化血管系统的周皮细胞 覆盖显著增加。在未经治疗的肿瘤血管系统表面可见大量的内皮细胞开窗（C）。 在肿瘤中，VEGF的高水平可导致血管渗透性过高、组织间压增高，导致传统抗肿瘤治疗疗效受限 VEGF抑制可以降低血管渗透
11、性和肿瘤组织间压，使残留肿瘤血管系统的细胞内间隙及空洞和芽生减少，周皮细胞连接更加紧密，血管形状更加规则 在小鼠模型中，植入肿瘤细胞及抗VEGF治疗后血管再生情况对照组抗VEGF治疗*抗VEGF药物：SU11248（VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂） Reference: Osusky KL et al. Angiogenesis. 2004;7:225-233.植入前1天后6天后9天后Adapted from Osusky 2004. Reproduced with permission from Angiogenesis.植入前1天后6天后9天后抑制VEGF可抑制新血管系统形成 13抗血管生成
12、治疗抗细胞增殖治疗抗增殖药物仅 作用于肿瘤细 胞，部分细胞 可产生耐药肿瘤血管异常，血浆渗漏 组织压，药物递送残存的肿瘤细 胞继续得到血 供，恢复生长肿瘤血管的退 化 切断肿瘤细胞 营养供给存活血管的正常化 血浆渗漏 组织间压药物递送抑制新生和再生 血管的生长 持续抑制残存和 新生肿瘤细胞Willett, et al. Nat Med 2004; Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005通过抑制VEGF及其受体抑制血管生成的 多种通路VEGFVEGF 受体-2正离子通道通透性抑制 VEGF的抗体 (e.g. 贝伐珠单抗)抑制VEGF受体 的抗体可溶性VEGF受体 (VE
13、GF-TRAP)抑制VEGF受体的小分子 (TKIs) (e.g. PTK-787) P PP P P PP P P PP P 迁移，通透性，DNA形成，生存淋巴血管形成血管形成 减少有活性的VEGF的游离浓度 破坏VEGF受体的信号系统针对VEGF和VEGFR系统的各种制剂制剂类剂类 型作用主要靶点代表制剂剂抗VEGF 抗体结结合和中和游离的 VEGFVEGF贝贝伐珠单单抗抗VEGFR 抗体通过过与受体结结合阻断 VEGFVEGFR-2IMC-1121B （ Ramucirumab)可溶性VEGFR结结合和中和游离的 VEGFVEGF, PIGF, VEGF-BVEGF Trap （ AVE
14、0005 or Aflibercept)小分子TKIs直接作用于VEGFR酪氨酸激 酶，阻断VEGFR信号传递传递VEGFR-1, VEGFR-2, PDGFR-, c-kit, Flt-3BAY 43-9006（索拉非 尼），SU11248（舒尼 替尼）Ellis, Hicklin. Nat Rev 2008贝伐珠单抗：靶向精确抑制VEGF贝伐珠单抗P PP P VEGFX肿瘤细胞的生长、 增殖、迁移、存活 信号转导通路X 首个抑制VEGF的抗血管生成药物 重组、人源化、单克隆抗VEGF抗体 93%的氨基酸序列源于人类IgG1 7%的氨基酸序列源于鼠类抗体 分子量约为149000道尔顿 精确
15、抑制VEGF,抑制血管生成,抑制肿瘤生长贝伐珠单抗的多个临床适应证已陆续 在美国或欧盟得以批准 在多种肿瘤类型中的有效性17 在5个适应证中的一线和二线治疗的生存获益17 仅抑制VEGF介导的通路而不作用于“非目标”通路，不会因此产生相 关后果 良好的安全性，可控的不良事件6 持续应用贝伐珠单抗治疗至疾病进展时，可获得理想的临床效果7 在跨线治疗和多种方案中都可能有效且安全8贝伐珠单抗精确抑制VEGF的临床效果1. Hurwitz et al. NEJM 2004;350:233542; 2. Giantonio et al. J Clin Oncol 2007;153944; 3. Klen
16、cke et al. J Clin oncol 2008;26(15S):Abstract 1036;4. Sandler et al. New Engl J Med. 2006;355:254250; 5. Escudier et al. Lancet 2007; 370(9605):210311; 6. Bevacizumab SmPC 2010; 7. Saltz et al. J Clin Oncol 2008;26(12):20139; 8. Grothey et al. J Clin Oncol. 2008:532634贝伐珠单抗: 获批的5个适应证EU,European Union; US,United States of America; GBM, glioblastoma; MRC, metastatic colorectal cancer; MNSCLC,
