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1、1药 物 对肾脏的毒性 北京大学临床药理研究所 齐慧敏 2流行病学资料n据SFDA药品不良反应监测中心报告 ，我国近年来每年约有19.2万人死 于药物不良反应，药源性疾病的死 亡人数已达到主要传染病死亡人数 的十22倍以上。 n药源性肾脏疾病占34.2% 3药 物 对肾脏的毒性 n肾脏是药物中毒作用主要靶器官的原因n药物的肾脏排泄过程n肾脏排泄过程中药物的相互作用n肾功能不全对药代动力学的影响n肾功能不全对药物代谢的影响n常用肾毒性药物及其肾脏损害4肾脏是药物中毒作用的 主要靶器官n由于肾脏大量的血流灌注、肾小管 浓缩、排泌的功能特点及髓质肾单 位肾小管间质区域血液供应相对不 足的特点使肾脏成
2、为药物中毒的主 要靶器官。5肾脏是药物中毒作用的 主要靶器官n 肾脏易受药物损害的原因n 1 肾脏血供应量大n 2 内皮表面积大：与药物接触面积大n 3 药物或排泄物在肾脏浓度高n 4 肾脏对药物敏感性高，代谢率高、耗氧高n 5 髓质肾单位肾小管间质区域血液供应相对 不足n 6 老年人肾脏储备能力下降67药物的肾脏排泄过程n肾小球的滤过是指当血液流过肾小球时，血浆中的水 份及小分子物质进入肾小囊形成原尿的 过程。原尿除不含大分子量蛋白质，其 它成分与浓度和血浆基本一致。 8药物的肾脏排泄过程n肾小管的重吸收：肾小管有重吸收功能。原尿中99%的水份被重 吸收，葡萄糖被全部重吸收。近曲小管是重吸
3、收的主要部位。肾小管的重吸收分为被动和主 动重吸收。n肾小管的排泌： 肾小管排泌药物是主动转运过程，需有载体参 与，有饱和现象。分泌机制相同的两类药物合 用，可发生竞争性抑制。 9肾脏排泄过程中药物的相互 作用10肾小管重吸收对药物的相互作用的影响n酸、碱性药可在肾小管内通过简单扩散 重吸收。酸性尿液可使弱碱性药解离增 大，重吸收减少，排出量增加。反之， 碱性尿液可使弱酸性药解离增大，重吸 收减少，排出量增加。11肾小管排泌对药物的相互作用的影响n肾小管排泌对分泌机制相同的两类药物 存在竞争性抑制，如丙磺舒和青霉素合 用。两种酸类或两种碱类药物并用竞争 载体。12肾小管排泌对药物的相互作用的影
4、响肾小管排泌竞争抑制药物药物 竞争抑制的药物丙磺舒 青霉素吲哚美辛、萘普生 水杨酸 丙磺舒、保秦松吲哚美辛、磺胺苯吡唑双香豆素 氯磺丙脲保泰松 青霉素13肾功能不全对药代动力学的影响肾小球的滤过分泌功能引起药代动力学改变n 经肾排泄药物蓄积n T1/2延长n 影响药物分布容积（ Vd体内可容纳某药的 大致容积）14肾功能不全导致药物分布容积改变n液体过剩会明显增大病人的分布容积n地高辛Vd 500L, 受液体变化的影响小。n妥布霉素Vd约为0.3L/kg， 80kg的病人 Vd 为24L。如果这个病人获得15L的液体 ，其新的Vd就是39L，造成药物的有效浓 度不足。 15肾功能不全对药物血浆
5、蛋白结合率的影响n肾功能不全时， （1）低蛋白血症 （2）结合抑制物蓄积 （3）白蛋白结合率发生改变，与药物亲和 力弱酸性药物血浆蛋白结合率游离药 物浓度16肾功能不全对药物代谢的影响n肾脏具有代谢药物功能 1 -羟化酶改变，活性vit D3生物转化障碍。17常用肾毒性药物及其肾脏损害n常用肾毒性药物n药物肾脏损害n 药物肾脏损害的类型n 药物引起肾脏的不良反应的发病机制n 药物性泌尿系统损害的临床表现18非甾体抗炎药n在治疗剂量范围内对正常人的肾脏只有 很小影响，但对易感个体影响较大，引 起急性过敏性间质肾炎。n长期大量应用可引起肾乳头坏死和慢性 间质性肾炎。n滥用可引起肾盂变异细胞癌、膀胱
6、癌等 。19化疗药n顺铂 、卡铂 、环磷酰胺、卡氮芥、司莫 司丁、甲氨碟呤、干扰素、环孢菌素A20抗微生物药n氨基糖苷类、多粘菌素n环丙氟哌酸n四环素类 大剂量静脉滴注可引起肾皮质 斑块性坏死。n 磺胺类 可引起尿结晶、腰痛、血尿21抗微生物药n头孢菌素类 I代：头孢噻啶、头孢噻吩 可引起Coombs试验阳性，急性肾小管坏死 。 II代、III代头孢菌素肾脏毒性相对较小。22影响水和电解质平衡的药物n皮质激素、雄激素：可引起水盐贮留。n氯环丙脲：可引起吸收性低钠血症。n地美环素、西沙比利：可引起可逆性肾性尿崩症。n锂盐： 可损伤尿浓缩功能，引起慢性肾小管萎缩和间质纤维化。n醋唑磺胺：可引起肾脏
7、钙质沉着病和肾结石。 23其它药物奥美拉唑 蝮蛇抗栓酶 雷尼替丁24中药n木通 草乌 益母草 苍耳子 苦楝皮 天花 粉n牵牛子 土贝母 马兜铃 土荆芥 巴豆 芦 荟 使君子 葛根素n铁脚威灵仙 大枫子 海马 钻地风 昆明山海棠 雷公藤 罂粟壳 n白花丹 山慈菇 鱼胆 腊梅根 朱砂 n野百合 蜂蜜 蜂毒 全蝎 蜈蚣 砒霜 雄 黄 安宫丸 天麻n轻粉 铅丹25药物肾脏损害的类型n 一、 急性、慢性肾衰竭n肾前性肾衰竭（ACE抑制剂、NSAID、 利尿剂）；n肾小管坏死（抗菌药、化疗药、造影 剂、甘露醇、马兜铃酸、利福平、各种 重金属 、有机溶剂）；n肾乳头坏死（NSAID）；26药物肾脏损害的类型
8、n急性间质肾炎（青霉素类；头孢菌素 类；磺胺类；氨基糖代类；喹诺酮类； 利福平；异烟肼；万古霉素；呋喃妥因 ； NSAID；利尿药；别嘌呤醇；氢氧化 铝；安定）n北京大学第一医院肾科资料，急性肾间 质-小管病变中药物所致急性间质性肾炎 占73.7%，主要由抗菌药等引起。27药物肾脏损害的类型n急进性肾小球肾炎，特别是小血管炎引起的 RPGN型，主要见于丙基硫氧嘧啶；n溶血性尿毒症（肿瘤化疗药物，如丝裂霉素 、顺铂等）；n肾内梗阻引起的ARF，如磺胺类药物结晶及 Vit D过量引起的高钙血症、醋唑磺胺 ；n慢性间质小管性肾炎（含马兜铃酸类药物 、环孢素肾病、NSAID等）。28药物肾脏损害的类型
9、n二、肾脏病综合征 肾病综合征（青霉胺；汞剂；金制剂； 有机铋、银；海洛因；丙磺舒；三甲双 酮、卡托普利） 急性肾炎综合征 急性肾炎（琥珀胆碱、乙醇） 过敏性紫癜肾炎（青霉素、别嘌呤醇、噻 嗪类利尿药）29药物肾脏损害的类型三、其他 可逆性肾性尿崩症（地美环素）出血性膀胱炎（环磷酰胺）30药物性急性肾衰竭检出率n北京大学第一医院肾内科自1988年至 1999年十年肾活检证实的药物相关急性 肾衰竭（ ARF ）占肾实质性ARF 的 29.9%；自1990年1月至2001年12月11 年间慢性肾脏疾病基础上发生的ARF中与 药物因素相关者占37.5%。n肾功能受损直接影响药物的排泄，加重 药物对肾
10、脏的毒性，因此对不同程度的 肾功能损伤患者应相应减少药物剂量。31抗生素引起的急性肾衰竭检出率n单纯抗生素引起的ARF占药物相 关性ARF 的35%，抗生素与解热 镇痛药合用引起的ARF占药物相 关性ARF 的12%。32药物引起肾脏的不良反应 的发病机制肾小球滤过率降低 ；直接损害肾脏及其功能，干扰细胞代谢酶 。免疫性损害：用药后发生免疫反应，免疫 复合物在肾小球基底膜上沉积，引起局部 炎症反应；或药物与肾组织具有相同的抗 原性，诱发原位免疫反应；或肾脏作为全 身性血管炎的一部分(如过敏性紫癜)及细胞 免疫+体液免疫（急性过敏性间质性肾炎） 。33药物引起肾脏的不良反应 的发病机制n阻塞泌尿
11、道而引起间接损害：如磺胺类等 在肾小管中形成结晶而导致阻塞；维生素D 等药物引起高钙血症造成尿路钙结石而阻塞 尿路。n药物性肾损害程度与药物浓度及时间有关， 多见于大剂量、长期用药者；而免疫反应致 病的属于特异体质反应型，肾损伤和剂量关 系不密切。34按照肾功能损害程度，粗略估计 经肾排泄药物的用量肾功能 肌酐清除率（ml/min）40601040884(10)血尿素氮（mmol/L、 mg/dl）7.1(20)7.121.4 (2060)21.4(60 )药物用量按正常量的%计算751005075255035按病人血清肌酐值 (Scr) 推算用药 36延长间期法的用药间期计算公式 n病人用药间期 正常人用药间期(h)病人血清肌酐值（mg d1）37减量并延长间期法 n鉴于延长间期法在两个峰浓度之间的间 隔时间会很长，保持有效血浓度时间往 往较减量法为短，影响对危重病人的治 疗，故提出每l个正常用药间期给药一 次，每次给正常量的，以期血中药物浓 度确保在高峰浓度与谷浓度的范围之间 而保证疗效。38Thank You
