章β内酰胺类抗生素

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1、第三十四章第三十四章 - -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素-内酰胺类抗生素系指化学结构中具有-内酰胺环基团 的一类抗生素。包括青霉素类、头孢菌素类和 其他-内酰胺类。(1)抑制转肽酶的活性： 细菌细胞 壁缺损。 (2)触发细菌的自溶酶活性 ：细菌 自溶。抗菌机制：抑制细胞壁合成注意：哺乳动物和人 体的细胞没有细胞壁 ，不受-内酰胺类抗 菌药物影响，故对动 物和人毒性较小。耐药机制本类药作用在细菌的PBPs靶位蛋白上 1.细菌产生青霉素酶（ -内酰胺水解酶） 裂解药物的-内酰胺环使其失去药理活性 2. -内酰胺酶与药物结合，使药物不能达 到靶位发挥作用 3.细菌改变靶位结构使药物不能结合之 4.改

2、变细胞膜的通透性，使进入的药量减少 5.细菌缺少了自溶酶，使药物作用下降 酶：金黄色葡萄球菌与青霉素反复接触 后易产生青霉素酶- -内酰胺酶 耐酶：药物不易被-内酰胺酶水解。即 对产酶的金黄色葡萄球菌有效抗菌作用特点： 1.对繁殖期细菌作用强，对静止 期细菌作用弱； 2.对G+菌作用强，对G-菌作用弱; 3.对人和动物毒性小，对真菌无 效； 4.不宜与四环素、氯霉素及大环 内酯类等速效抑菌剂合用。 第一节、青霉素类（一） 天然青霉素：青霉素G（二）半合成青霉素： l耐酸的青霉素 青霉素V l耐酸耐酶的青霉素 苯唑西林、氯唑 西林 l广谱青霉素 氨苄西林、阿莫西林 l广谱抗绿脓杆菌的青霉素 羧苄

3、西林青霉素的传奇 青霉素作为第一种抗生素，它的 发现是人类医药史上最重大的发 现之一。 1929年，英国细菌学家Fleming 发现了青霉素，1940年，生物化 学家Chain和病理学家Floreg使 青霉素能从实验室走向临床、变 成救人无数的良药。二战期间，青霉素曾挽救无数士兵的生 命。1945年，弗莱明、弗洛里、钱恩三人 分享诺贝尔医学生理学奖。 （一） 天然青霉素-青霉素 G第一个用于临床的抗生素 (Penicillin G)结构 含有苄基，故又名苄青霉素 （一） 天然青霉素-青霉素 G性质 水溶液不稳定 干粉稳定（钠盐或钾 盐晶粉） （1）水溶液易失效并产生致 敏物，故现用现配； （2

4、）易被酸、碱、醇、重金属 离子破坏，避免合用 3.1 天然青霉素-青霉素 G【体内过程】 1、吸收：不耐酸，口服吸收少，且不规则。肌注（ t1/2 0.5h)或静滴。普鲁卡因青霉素（水悬剂 t1/2 24h）苄星青霉素（油剂 t1/2 15天） 2、分布：广泛分布于细胞外液（关节腔、浆膜腔 间 质液、淋巴液、中耳液），不易透过血脑屏障， 但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度。3、代谢和排泄：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏 排泄，90% 经肾小管分泌。【抗菌作用】 1、抗菌谱：较窄 G+球菌 如溶血性链球菌、草绿色链球菌 、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌 G+杆菌 如白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌 、厌氧杆菌

5、等 G-球菌 如脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌 螺旋体 如梅毒、回归热、钩端螺旋体 放线菌【临床应用】 1、用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋体所 致的感染首选。 G+球菌：溶血性链球菌引起的咽炎、扁 桃体炎、丹毒、猩红热、蜂窝组织炎、化 脓性关节炎、产褥热及败血症等；丹毒【临床应用】 1、用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋体所 致的感染首选。 G+球菌：草绿色链球菌引起的心内膜炎；常与氨 基苷类合用肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、 中耳炎 G-球菌脑膜炎球菌引起的流行性脑 脊髓膜炎，不产酶淋球菌引起的淋病2、G+杆菌感染如白喉、破伤风，但应加 用相应抗毒血清以中和外毒素。 3、钩端螺旋体病、梅毒、

6、回归热； 4、放线菌病3.1 天然青霉素-青霉素 G【不良反应】 1. 过敏反应（变态反应 ）（最为常见） 一般过敏反应：药热、药疹、血清 病型反应等 过敏性休克（最严重）：表现冷汗 、四肢冰冷、呼吸困难、发绀、血压下 降、昏迷。抢救不及时可危及生命。 过敏性休克发生与剂量、给药途径无 关。 详细询问过敏史，对青霉素过敏者禁用 ：皮肤过敏试验：凡初次使用，用药间隔 24小时以上后或用药过程中批号更换时 作皮试，反应阳性者禁用。现配现用，避免饥饿时给药，注射后观 察30分钟避免滥用或局部用药用药前做好急救准备：AD、激素抗组胺 药；器材及对症治疗。防治措施 ：急救准备：一旦出现过敏性休克立即停药

7、并皮下或 i.m0.1%AD0.51.0mg，严重者静注，静 滴或心内注射，必要时可加用糖皮质激 素和抗组织胺药。吸氧、人工呼吸、气管切开，同时输 液，给予升压药等。2. 赫氏反应：治疗梅毒、钩端螺旋体 、炭疽过程中出现发冷、发热、头痛 、局部症状加剧等现象。3. 其他：局部刺激-i.m引起局部疼痛 、红肿、硬结。水电解质紊乱 钾、钠 盐大量静脉注射易引起高血钾、高血 钠症。 （二）半合成青霉素 青霉素G杀菌力强，毒性低，但窄谱，不耐 酸，金葡菌易耐药及有过敏反应，故进行结构改 造得到多种半合成青霉素。 青霉素V（苯氧甲青霉素）， 抗菌弱，不宜用于严重感染。 2. 耐酸耐酶青霉素 1. 耐酸

8、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林（异恶唑类 ）对G+菌不及青霉素G，对G-肠道菌无明显作用。耐酶主要用于耐青霉素G的金葡菌感染,双氯西林最强 。耐酸口服吸收好，食物影响其吸收，宜空腹服。3. 广谱青霉素 对G+、G-均有杀菌作用，耐酸不耐酶，可口服 。 氨苄西林：对G+不及青霉素G，但对G-如伤寒、 大肠、变形杆菌感染有效。主要用于伤寒、副伤 寒及尿路和呼吸道感染。与青霉素G有交叉过敏 。 阿莫西林（羟氨苄西林）：耐酸力强，口服吸收 好，抗菌谱和活性与氨苄西林相似。血药浓度高 ，易进入支气管分泌液，故对肺炎链球菌，肠球 菌，幽门螺旋杆菌较氨苄西林优。 4. 抗铜绿甲单胞菌（绿脓杆菌）青霉

9、素 羧苄西林、磺苄西林、哌拉西林等 。 特点：除对G+、G-菌均有作用外 ，对铜绿甲单胞菌和变形杆菌作用 强 5. 主要用于G-菌的青霉素类美西林、替莫西林 主要用于G-性菌感染的治疗（如尿路 感染），对某些肠球菌有较好作用。 第二节 头孢菌素类抗生素 优点：1. 广谱：抗菌谱广2. 高效：杀菌力强3. 耐酶：对-内酰胺酶稳定4. 过敏反应少常用头孢菌素的分类 第一代：头孢噻吩 （先锋1）头孢唑啉 （先锋 5） 头孢氨苄 （先锋4）头孢拉定 （先锋6）第二代：头孢呋辛 （西力欣）头孢孟多 头孢克洛头孢丙烯第三代：头孢噻肟 头孢曲松 （菌必治）头孢他定 （复达欣） 头孢哌酮 （先锋必） 第四代：

10、头孢匹罗 头孢 吡肟 （马思平）头孢利定头孢噻利头孢菌素类抗生素体内过程 1. 吸收：一般口服吸收差，需注射给药 但某些头孢菌素如：头孢氨苄等可口服 2. 分布：第三代、四代头孢菌素穿透力强，分布广， 可透过血脑屏障 3. 排泄：主要经肾脏排泄 注意：头孢哌酮、头孢克肟主要经胆汁排泄特点：1、对G+菌：第一代 第二代 第三代 渐弱 2、对G一菌：第三代 第二代 第一代渐强3、肾毒性：第一代 第二代 第三代（无）4、对酶稳定性：第三代 第二代 第一代第四代头孢菌素对G+菌、 G一菌均有高效， 对-内酰胺酶高度稳定临床应用第一代：主要用于G+菌、耐青霉素G 金葡菌感染（呼吸道、尿路、皮肤及 软组织

11、感染）。常用头孢氨苄（可 P.O）、头孢拉定、头孢唑啉（i.m） 。第二代：可作为G-菌感染的首选药， 常用头孢呋辛及头孢孟多。口服用头 孢克洛。第三代：口服用于G-菌所致各系统的中度 感染；注射用于耐药的G-菌所致严重感染 ；混合感染且病情危重者如败血症、脑膜 炎、骨髓炎、肺炎等。常用头孢噻肟、头 孢哌酮，头孢他定，其中头孢他定为抗绿 脓杆菌最强的抗生素。第四代：用于对其他抗生素耐药的 细菌引起的各系统严重感染或其他 抗生素治疗无效的严重感染。常用 头孢吡肟、头孢匹罗。【不良反应】毒性低，不良反应少。常见过敏、过敏性皮疹及荨麻疹 、发热多见，少数过敏性休克。与青 霉素类有部分交叉过敏。i.v

12、致静脉炎 ，口服胃肠道反应。第一代头孢噻吩、头孢唑啉有肾毒 性可致肾小管坏死，大剂量i.v发生高 钠反应。第二代头孢孟多、头孢哌酮大 剂量出现低凝血酶原症，头孢哌 酮引起腹泻。第三代偶见二重感染或肠球菌 、绿脓杆菌、念珠菌增殖现象。第四代对肾脏损害目前未见有 报道。 第三节新型-内酰胺类抗生素化学结构： -内酰胺环 药物分类： （一）头霉素类 （二）碳青霉烯类 （三）氧头孢烯类 （四）单环-内酰胺类抗生素 （一）头霉素类 头孢西丁（Cefoxitin） 头孢美唑（Cefmetazole） 1、抗菌谱广，对G-杆菌作用强，对厌氧菌 高敏， 对耐甲氧西林金葡菌敏感性差，对铜绿 假单 孢菌无效； 2

13、、用于G-菌和厌氧菌所致的感染（二）碳青霉烯类 亚胺培南（Imipenem)、帕尼培南 1、抗菌谱广，作用强，对多数G+、G-菌有 效， 对厌氧菌是-高度稳定，且有抑酶作 用-内酰胺类中作用最强者 2、对-内酰胺酶稳定 3、易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异 性抑 制剂西司他丁合用 4、临床用于G+、G-菌及厌氧菌所致的感染（三）氧头孢烯类 拉氧头孢（Latamoxef） 1、抗菌谱广，作用强、持久，与第三代头孢菌素相 似 2、对厌氧菌尤其脆弱类杆菌作用强 ，脑脊液含量高 。 （四）单环-内酰胺类抗生素 氨曲南（Azthreonam） 1、对G-杆菌高敏， G+球菌、厌氧菌耐药，为窄谱 杀 菌剂 2、对G-杆菌产生的-内酰胺酶高度稳定 3、用于G-需氧菌所致感染。附、-内酰胺酶抑制剂 克拉维酸（Clavulanic Acid）舒巴坦（Sulbactam） 1、本身无或有微弱的抗菌活性，但能抑制 -内酰胺酶，保护-内酰胺类抗生素免受水 解； 2、与-内酰胺类抗生素联合用于敏感菌所 致的感染复方制剂克拉维酸+阿莫西林=奥格门汀氨苄西林舒巴坦（优立新）头孢哌酮钠舒巴坦钠 （舒普深 ）(1)抑制转肽酶的活性： 细菌细胞 壁缺损。药物与青霉素结合蛋白（PBPs）结合抑制转肽酶催化的粘肽交联反应细胞壁缺损，水分渗入、菌体膨胀、 裂解、死亡。