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1、先导化合物的优化与 候选药物的确定药物设计：三个层面分子设计剂型设计剂量设计构建化学结构，以药物 化学为中心构建化学结构，药物化学确定药品形式，药剂学设定剂量疗程，药理学基础形式应用 安全、有效、稳定、可控是药 物的基本属性 四种性质寓于药物的化学结构 之中新药研究与开发的历程确定候选药物研究阶段 开发阶段00.10.20.30.40.50.60.70.80.91候选化合物候选化合物药代药代/ /安全性安全性 批准批准 II II期临床期临床 注册注册 I I期临床期临床 发现与优化发现与优化 51015价 值 贡 献 度时间：年新药研究与开发各个阶段的价值贡献IIIIII期临床期临床 假定结
2、构优化修饰200个化合物， 每个用于制备、确证、和活性评 价费用5000元，共100万元假定用于临床前和临床试验费用共900万元 候选药物一旦确定，化合物的药学（ 物理化学）性质、药代动力学性质、药 效学和安全性，乃至临床效果，皆成定 数 10的投入，其实决定了几乎100的 价值和药物的命运 所以，优化先导物和确定候选药物过 程，是创新药物的决定性步骤In CerebroIn SilicoIn Vivo优化过程交互使用离体、在体、计算机等方 法的评价化合物的品质，起重要作用，而人 的干预(in cerebro)是决定性的In Vitro药物的可开发性 药学性质的可开发性 药代动力学性质的可开发
3、性 药效学的可开发性可开发性的物理化学性质 分子量 10 g/mL 分配系数 clog P 100) 塞来昔布为中等强度的抑制剂(50) 适度选择性是非常重要的环氧合酶1和2处于平衡状态正常状态下无炎症发作、无消化道损伤 、也不影响血栓形成和血管变化引起心肌梗塞或卒中引起胃肠道损伤过分抑制作用的后果理想的抗炎药物-适度抑制概念本品适度抑制药学学报，2005，40: 967佐证：非甾体抗炎药的选择性对白细胞COX1/COX-2抑制IC80的比值酮咯酸(ketorolac) 0.0034 非诺洛芬(fenoprofen) 1.0 氟比洛芬(flubiprofen) 0.02 吡洛昔康(piroxi
4、cam) 2.13 酮基布洛芬(ketoprofen) 0.17 双氯芬酸(diclofenac) 4.3 吲哚美辛(indomethacin) 0.23 塞来昔布(celecoxib) 9.1 萘普生(naproxen) 0.33 美洛昔康(meloxicam) 11.0 布洛芬(ibuprofen) 0.38 依托度酸(etodolac) 20 托美丁(tolmetin) 0.38 罗非昔布(rofecoxib) 20 有消化道毒性的药物对COX-1有强选择性抑制 对COX-2强选择性抑制可能引起心血管事件根据Warner TD等. PNAS USA, 1999, 96:7563报导的数据
5、计算而得对COX1的抑制作用对COX2的抑制作用大大大小小小30SY-No.R1R2R3COX- 1(IC50,M)COX- 2(IC50,M) Bap-802CH3p-CH3CH310-57.82E-7Bap-803n-Prp-FCH310-56.11E-7Bap-804Cyclopropylp-ClCH310-54.21E-7Bap-805Cyclopropylm-ClCH310-57.83E-7Bap-806CH3m-BrCH310-54.20E-7Bap-807n-Prm-ClCH310-57.83E-7Bap-808CH3m-BrCH310-56.19E-7Bap-809Cycloh
6、exyl HCH310-51.76E-6Bap-810Cyclopropylm-FCH310-59.98E-7Bap-1001n-Prm-BrNH210-59.98E-7Bap-1002n-Prm-ClNH210-510-54.82E-7Bap-1004n-Prm-FNH25.64E-7Bap-1006Cyclopropylm-ClNH210-51.69E-6化合物对COX2和COX1的抑制活性31Bap-901CH3HCH31.12E-61.42E-878.87Bap-902n-PrHCH31.49E-71.95E-87.64Bap-903cyclopropylHCH34.68E-72.53
7、E-818.50Bap-904CH3p-ClCH31.59E-72.42E-86.57Bap-905CH3m-ClCH310-51.03E-8 -Bap-906n-Prp-BrCH35.72E-81.18E-84.85Bap-907CH3p-FCH32.00E-71.38E-814.50Bap-908n-Prm-CH3CH31.19E-71.93E-86.17Bap-909n-Prp-CH3CH39.13E-81.50E-86.09Bap-910n-Prp-FCH35.02E-72.86E-817.55Bap-911n-Prp-ClCH38.02E-72.45E-8 32.73Bap-912c
8、yclopropylp-CH3CH32.36E-79.48E-82.49Bap-913cyclopropylm-CH3CH32.21E-71.55E-814.26Bap-914cyclohexylp-ClCH31.43E-72.07E-86.91 Bap-915cyclopropylp-FCH310-56.64E-8 Code No.R1 R2R3COX- 1(IC50)(M)COX- 2(IC50)(M)COX-1 COX-2Bap-1102cyclopropylm-CH3NH210-51.87E-8Rofecoxib CH310-50.96E-8由研究向开发的过渡对12个体外活性与阳性对照
9、药 塞来昔布相当(在1个数量级内) 的化合物进一步做体内筛选试 验33compound Nodosemg/kgNumber of ratsVolume of edema after inflammation and percentage of inhibition (%)2 hr3 hr4 hrcontrolvehicle845.812.961.211.660.214.5Bap-80110844.16.446.213.7 (24.5)48.616.5 (19.3)Bap-80210831.017.937.29.6 (39.2)31.210.7 (48.2)Bap-80510838.89.838
10、.911.9 (36.4)34.012.4 (43.5)Bap-80710840.88.845.419.4 (25.8)38.112.4 (36.7)Bap-90210846.47.047.213.3 (22.8)43.814.5 (27.2)Bap-90410822.95.931.713.9 (48.2)24.57.9 (59.3)Bap-90610833.817.131.810.8 (48.0)30.210.9 (49.8)Bap-90710828.99.637.220.0 (39.2)44.421.5 (26.2)Bap-90910833.214.2 26.29.8* (57.2)24.
11、514.8* (59.3)Bap-91010829.514.8 30.99.9 (49.6)29.99.4 (50.3)Bap-91110832.511.437.112.7 (39.4)40.55.4 (32.7)Bap-91210835.520.040.318.5 (34.1)41.512.5 (31.1)Celecoxib10842.716.933.15.2 (45.9)30.01.8 (50.2)角叉菜胶致大鼠右后跖炎症的预防作用由研究向开发的过渡对5个体内活性与塞来昔布相当 的化合物进行亚急性毒性试验： 大鼠连续灌胃28天，剂量 60mg/kg，观察体征、行为、摄 食、体重和解剖后脏器
12、的肉眼观 察。从中优选出2个候选物COX-2抑制剂的开发研究选出化合物909和910两个化合物作 开发性研究两个候选物对角叉菜胶致大鼠右后跖炎症 的抑制活性ED50BAP909：4.3 mg/kgBAP910：2.3 mg/kg罗非昔布：1.2 mg/kg两个候选物对大鼠关节炎佐剂的抑制活性 （第21天的ED50）BAP909：2.5 mg/kgBAP910： 1.1 mg/kg罗非昔布：0.5 mg/kg/day两个候选物的药代动力学Bap909 t1/2 : male rat: 1.10 h; female 2.10 h Bap910 t1/2 : male rat: 0.53 h; fe
13、male 1.02 h Bap909 AUC : male: 16.8ug/ml.h; female:29.0ug/ml.h Bap910 AUC : male: 5.55ug/ml.h; female:7.21ug/ml.h Bap909 CL : male: 20.3ml/min/kg; female:12.3ml/min/kg Bap910 CL : male: 63.1ml/min/kg; female:47. 1ml/min/kg Bap909 time for peak(40mg/kg p.o): 1 h Cmax male: 2.22ug/ml; female:3.99ug/ml
14、 Bap910 time for peak(40mg/kg p.o): 1 h Cmax male: 0.41 ug/ml; female:1.03 ug/ml Bap909 Vd: male: 1.69L/kg; bioavailability: male:36.9% female:56.2%female:1.83L/kg Bap910 Vd: male: 2.14L/kg; bioavailability: male:24.5% female: 41.3%female:2.60L/kg候选药物909与COX1(左)和COX2(右) 的结合作用909与COX1和COX2结合能量变化BAP90
15、9-COX1 BAP909-COX2E -52.86 kcal/mol -54.91 kcal/molG = - 2.303 R T lg Ki选择性（计算值）=32.4倍选择性（实测值）=6.1倍必要和适度的选择性909：COX1IC50/COX2IC50= 6.1910：COX1IC50/COX2IC50= 17.6Cele COX1IC50/COX2IC50= 305Rofe: COX1IC50/COX2IC50= 400Valde: COX1IC50/COX2IC50= 2800综合药效学、药代动力学、安全性、 合成和原料考虑，决定开发909，定 名为Imrecoxib(艾瑞昔布）I期临床研究一年前结束1. 给药：口服每日2100 mg，连续10天2. 血尿常规未见异常 3. 心脑电图未见异常 4. 肝肾功能未见异常 5. 凝血时间未见变化II期临床研究即将结束作为back-up药物的氯吲昔布 是从50余个化合物中按照上述模式优 选出的 其IC50COX-1/COX23-
