培美曲塞介绍

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1、1培美曲塞介绍培美曲塞介绍2概 述 一二临床研究 三临床使用 培美曲塞发展历程 2004年2月，美国 FDA批准，培美曲塞首个适应症联合顺铂治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤（MPM）的治疗。 2004年8月，美国FDA批准，培美曲塞第二个适应症非小细胞肺癌（NSCLC）的二线治疗。 2008年9月，美国FDA和欧盟批准培美曲塞对非鳞状细胞非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。 2009年，美国FDA批准和欧盟批准培美曲塞对非鳞状细胞非小细胞肺癌（NSCLC）的维持治疗。4培美曲塞化学结构一种新的、多靶点抗叶酸制剂。通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤生长。5培美曲塞作

2、用机理培美曲塞通过对3个关键酶活性进行多靶点抑制，使得嘌呤和嘧啶生物合成减少，干扰细胞复制过程中叶酸代谢途径而发挥抗肿瘤作用。与5-Fu/甲酰四氢叶酸相似 与雷替曲塞相似与甲氨蝶呤 （MTX）相似独特的作用机理捷佰立抑制抑制捷佰立抑制抑制捷佰立抑制抑制胸苷酸合成酶二氢叶酸还原酶甘氨酰胺核糖核苷酸 甲酰基转移酶捷佰立抑制抑制嘧啶合成捷佰立抑制抑制DNA合成捷佰立抑制抑制捷佰立抑制抑制嘌呤合成DNA,RNA合成6培美曲塞作用机理FPGS叶酰多谷氨酸合成酶 IMP 次黄嘌呤核苷 AMP 一磷酸腺苷 GMP 一磷酸鸟苷 TS胸苷酸合成酶 DHFR二氢叶酸还原酶 GARFT甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶

3、Shih C,Chen VJ,Gossett LS,et al.LY231514,a pyrrolo2,3-dpyrimidine-base antifolatethat inhibits multiple folate-requiring enzymesJ.Cancer Res,1997,57(6)1116-1123细胞膜DHFR还原型叶酸载体（RFC）培美曲塞-GIUndUMP+FPGSTSGARFT5,10-CH2-FH410-CHO-FH4IMP RNA14(3):253-63. 1725例初始 治疗NSCLC B、患 者，ECOG PS:01试验组 862例对照组 863例随 机 分

4、 组培美曲塞500mg/m2 d1， 顺铂75mg/m2，d1吉西他滨1250mg/m2 ,d1 d8， 顺铂75mg/m2，d1试验设计：前瞻性、随机对照、非劣效、多中心临床研究试验地区：26个国家，177个医疗单位入组时间：2004.07-2005.12给药周期：每3周为一周期，共六周期。两组均合并使用叶酸、维生素B12、地塞米松。JMDB 研究Study efficacyResults比较项目PC方案 （n862） GC方案 （n863） 结果比较 中位总生存期10.3月10.3月两组无差别无进展生存期4.8月 5.1月 12个月生存率43.541.924个月生存率18.914.0有效率

5、30.628.2Journal of Thoracic Oncology.2007,2(8):s306培美曲塞一线治疗NSCLC的期临床研究15显著延长非鳞癌患者生存期非鳞癌PC方案 n=618GC方案 n=634结果比较Median OS/月11.010.1p=0.011Median PFS /月5.264.96缓解率（RR）/%28.622.2培美曲塞顺铂（PC）和吉西他滨顺铂（GC）一线治疗晚期NSCLC的总生存期相似，PC方案在治疗非鳞癌生存期有优势（ p=0.011 ）。Scagliotti G,Hanna N,Fossella F,et al.The differential ef

6、ficacy of pemetrexed according to NSCLC histology: A review of two Phase studiesJ.The Oncologist, 2009 Mar;14(3):253-63. Study efficacyResults16非鳞癌亚组更具生存优势PC方案GC方案结果比较腺癌n=436n=411Median OS/月12.610.9p=0.033大细胞癌n=76n=77Median OS/月10.46.7p=0.027鳞癌n=244n=229Median OS/月9.410.8p=0.050培美曲塞+顺铂和吉西他滨+顺铂一线治疗晚期

7、NSCLC的腺癌和大细胞癌亚组患者的生存期上，培美曲塞组要优于吉西他滨组 ，且具有临床统计学差异。Scagliotti G,Hanna N,Fossella F,et al.The differential efficacy of pemetrexed according to NSCLC histology: A review of two Phase studiesJ.The Oncologist, 2009 Mar;14(3):253-63. 超过1年Study efficacyResults17非鳞癌亚组生存曲线腺 癌大细胞癌Scagliotti G,Hanna N,Fossella

8、F,et al.The differential efficacy of pemetrexed according to NSCLC histology: A review of two Phase studiesJ.The Oncologist, 2009 Mar;14(3):253-63. 更低血液学毒性内部资料 注意保密18Study safetyResults基线水平分析内部资料 注意保密1920JMDB研究小结1、培美曲塞/顺铂方案一线治疗非鳞型非小细胞肺癌疗效优于吉西他滨顺铂方案，生存时间更长。2、培美曲赛/顺铂方案比吉西他滨/顺铂方案毒性更低。3、基于该研究结果， 2008年9月

9、FDA批准，批准培美曲塞与顺铂联用作为局部恶化和转移并伴有非鳞状组织学特性的非小细胞肺癌的一线治疗方案。Study conclusion培美曲塞国际临床研究1、 Scagliotti G,The Oncologist. 2009 ,P253-63. 2 、Nasser Hanna,Journal of Clinical Oncology,.2004 ,P1589-97. 3、Tudor Ciuleanu,Lancet.2009,P1430-40.安全性培美曲塞在不同组织学类型的肺癌患者中，没有出现安全性方面的差异。比吉西他滨、多西他赛毒性更小，安全性更高3/4级化疗毒性乳腺癌编 号时间试验 类

10、型患者类型/例数治疗方案疗效12011期进展或转移性乳腺 癌37例（35例可评 价）培美曲塞RR26%(1CR,8PR),SD 14%,中位PFS 4.1月，OS18.9月22011期早期乳腺癌 257例AP-D组：阿霉素+培美曲塞+多西他赛 AC-D组：阿霉素+环磷酰胺+多西他赛AP-D组：pCR16.5%,临床缓解率59.5% AC-D组：pCR 20.2%，临床缓解率68.1%32010期转移性或局部进展 性乳腺癌73例A组：培美曲塞+吉西他滨（21天） B组：培美曲塞+吉西他滨（14天）A组和B组：RR 23.8%和19.2%；中位OS16.2月和13.4月42007期局部进展或转移性

11、 乳腺癌50例培美曲塞+卡铂PR27(54%),RR54%,中位缓解持续时间11.1月，TTP10.3月52001期局部复发或进展期 乳腺癌38例培美曲塞RR28%(CR1，PR9),中位OS13月，肿瘤缓解持续时间8月62010期转移性乳腺癌16例 （14例可评价）培美曲塞+吉西他滨CR0，PR0，SD7，PD6,1未知 本研究的试验设计无临床疗效72007期进展期或局部复发 乳腺癌92例培美曲塞600mg/m2，P600组 47例 培美曲塞900mg/m2，P900组45例RR17%和15.6%，SD50%和50%，中位PFS 4.2月和4.1月，TTP 4.2月和4.6月 82005期进

12、展期乳腺癌80例培美曲塞RR36%,中位TTP2.9月，OS8.2月92005期转移性乳腺癌59例培美曲塞+吉西他滨PR14(24%),SD9(15%),中位缓解持续时间8.3月,OS 10.3月， TTP 3.7月，1年生存率49%，102003期转移性乳腺癌77例 （可评价72例）培美曲塞CR3，PR12，RR21%,中位缓解持续时间5.5月，OS 10.7月112009期进展期乳腺癌79例培美曲塞+阿霉素CR2(2.5%),PR42(53.2%),SD24(30.4%),PD7(8.9%), 4(5.1%)未知，RR55.7%,中位TTP 8.8月，2年生存率61.7% 122006期进

13、展期乳腺癌61例培美曲塞PR19(31.1%)、SD 34(55.7%)、PD6（9.8%），未知2（3.3%）内部资料 注意保密23一线治疗晚期或转移的期临床研 究36例初治晚期或转移患者 用药方案，培美曲塞第一天600mg/m2,14天为一个周期，用药 中补充叶酸、维生素B12、地塞米松。内部资料 注意保密24肿瘤缓解率培美曲塞单药治疗的RR为26%，CBR为40%。内部资料 注意保密25Study efficacyResults生存曲线患者的中位PFS是4.1个月，中位OS18.9个月。内部资料 注意保密26Median PFSMedian OSStudy efficacyResults

14、不良反应培美曲塞血液学和非血液学毒性很少，用药安全性高。其3-4级毒 性主要表现为嗜中性粒细胞减少症36%，白细胞减少17%，疲劳14%。内部资料 注意保密27Study safetyResults研究小结1、培美曲塞一线治疗乳腺癌患者，延长患者总生存时间。2、培美曲塞治疗方案毒性更低。3、该研究14天方案较常用的21天方案，虽没明显提高疗效，但大大降低患者的不良反应，为联合其他药物治疗留下空间。4、该研究入组病例少，但对于晚期或转移乳腺癌的一线治疗，培美曲塞可以作为一个新的尝试选择。内部资料 注意保密28Study conclusion29治疗多种肿瘤疾病作者治疗方案病例有效率中位生存 期主

15、要不良反应 及毒性头颈部癌Pivot X,2001培美曲塞35例SD=44.1%5.6月贫血、中性粒细胞 减少胃癌Kim Y H，期2008培美曲塞/ 顺铂50例RR=26%6.6月49%中性粒细胞减 少、厌食10%、毒 性可耐受胰腺癌Seitz J F, 期2004吉西他滨/ 培美曲塞一年生存率 29%6.5月中性粒细胞减少、 毒性可耐受肠癌Atkins J N,期， 2005培美曲塞/ 奥沙利铂54例RR=29.6%12.3月中性粒细胞减少、 血小板减少%膀胱癌Paz2Ares L,期， 1998培美曲塞31例RR=30%11个月中性粒细胞减少、 贫血宫颈癌Goedhals L,期， 20

16、06培美曲塞35例PR=18% SD=71%15.2月中性粒细胞减少、 白细胞减少、贫血 、血小板减少权威指南推荐内部资料 注意保密30欧洲呼吸学会和欧洲胸外科医师学会 恶性胸膜间皮瘤诊疗指南 非小细胞肺癌膀胱癌卵巢癌宫颈癌31概 述 一二临床研究 三临床使用培美曲塞的早期临床研究:该临床研究表明:最大耐受剂量（MTD）是培美曲塞600 mg/m2，顺铂 100 mg/m2，培美曲塞剂量限制性毒性主要是白细胞减少、中性粒细 胞减少、延迟性疲劳。33推荐用法用量21天方案捷佰立 （第一天）500mg/m2，用0.9%氯化钠注射液溶解并稀释至100毫升， 10分钟以上静脉滴注，21天为一周期。30分钟后顺铂 （第一天）75mg/m2，按其标准滴注，21天为一周期 叶酸350ug-1000ug/