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1、风湿病临床研究的风湿病临床研究的 思维及方法思维及方法北京大学人民医院 临床免疫中心/风湿免疫科何菁北大人民医院风湿免疫科 风湿病学发展的缩影3人 + 1台显微镜门诊/住院：30,000 /900人次梯队： 50人(正副高职8名, 优秀团队)研究生：博士等30名/导师6名科研经费：3,000万, 国家重点基金等临床免疫中心北京市重点实验室19831987199920022004免疫科成立内科免疫学组成立（贺联印、马本良教授）19871999 更名风湿免疫科200719832007主办第一届RA国际论坛中华风湿病学分会 主任委员2009 2011成立风湿免疫学系教育部创新团队学科发展2009中华
2、风湿病学杂志主编201020112006 临床重点学科 临床免疫中心亚太风湿病联盟 主席 中国免疫学会临床免疫分会主任委员 北京市重点实验室2012医学参考报 主编及编委 栗占国、李茹、苏茵中国医学论坛报 理事及栏目主编 栗占国、叶华中华风湿病杂志 主编及编委 栗占国、苏茵Intern J Rheum 审稿人 李茹、穆荣、张学武、何菁中华内科等（13种） 编委 穆荣、苏茵、张学武中国医师学会 副会长及委员 栗占国及苏茵 APLAR 候任主席 栗占国北京医师学会中西医结合分会 委员 苏茵中华风湿病青年委员会 副主委 苏茵中国康复学会风湿病学分会 委员 张学武风湿病学分会 主委 栗占国副秘书长 苏
3、茵 风湿病学分会中青年委 副主委 苏茵人才梯队973计划 首席科学家 栗占国国自然 杰出青年 栗占国北京市 科技新星 李茹、何菁北京大学人民医院 学术之星 何菁北京大学医学部 青年学者 李茹教育部 新教师基金 李茹 李春7实力最强风 湿免疫团队北京大学军事医学科学院南开大学第三军医大学13家 科研院所北大人民医院、南京鼓楼 医院等20多家三甲医院澳大利亚Monash大学美国密执安大学风湿病致病细胞亚群国自然国际合作重点项目科技部国际合作重大项目英国Glasgow大学风湿病致病细胞因子973团队RA发病机制及治疗十一五、十二五团队RA新型诊断技术的研究瑞典卡罗林斯卡医学院风湿病遗传学研究国自然海
4、外及港澳学者合作研究基金国家自然基金面上项目实力最强风湿 免疫研究团队临床与科研共同发展的团队正副高级职称163人，主治医师/助研10人博士及硕士导师资格：9人博士生，博士后（临床+科研型）：53人硕士生（临床+科研型）：16人 已承担国家及部级课题者： 12人 已在国外发表论文：14人 (约60篇)70余人的临床及科研团队 感悟科研；提出问题比解决问题更重要；临床科研思维及研究方法。临床超越的前提做优秀学术骨干或学科带头人学科发展的必然条件感悟科研学科发展的必由之路要想举得起， 两手都要硬临床科研通过临床发现问题 通过科研解决问题科研的感悟临床上未被认识的机制/现象需要研究免疫病中自身抗体的
5、地位干燥综合征高发淋巴瘤的原因临床诊治水平的提高需要研究eg，血清阴性SS; 早期RA临床医师的职责，学术型医师 ，全能型医师eg，为什么会得免疫病，如何防治学术界的期望临床水平提高 杂志交流创造临床科研平台感悟科研；提出问题比解决问题更重要；临床科研思维及研究方法。选题的基本原则创新性：SS新抗原(M3)；ALA抗体对免疫相 关PLT减少的意义，新抗原筛选。科学性：指严谨性, 如：患者的性别比例、 诊断标准、用药的影响举例：抗CCP阳性率低；HS1基因实用性：可解决临床实际问题举例：CD20单抗治疗SS血液系统疾患来源于临床，以科学为基础， 在科研中寻找答案，再回馈与临床。顶天立地类风湿 关
6、节炎干燥 综合征系统性 红斑狼疮从临床来源的题目 抗胞衬蛋白抗体在SS诊断中的意义 抗M3抗体在SS诊断中的意义 抗Lipocalin抗体在SS诊断中的意义 SS合并肺间质纤维化的特点 青年SS的临床特点分析 抗ACF抗体在RA早期诊断中的作用 抗MCV抗体在早期RA中的意义 RA早期诊断标准的建立 RA强化治疗的多中心研究 来氟米特治疗RA的多中心研究 羟氯喹治疗RA的多中心研究 RA流行病学调查 抗膜DNA抗体在SLE诊断中的意义 抗核小体抗体在SLE诊断中的意义 CTX小冲击治疗SLE的临床研究 神经精神性狼疮激素冲击治疗研究 SLE强化治疗的多中心临床研究 提出问题比解决问题更重要自己
7、位置国自然面上项项目 2011年北京市自然基金 北京市科技新星 2009年国自然青年项项目 2006年院内发发展基金 2002年观观察和发现问题发现问题 2000年个人历程种子增 添 枝 叶自身免疫病的自身免疫病的发病机制发病机制诱发因素(抗原)TCRHLA免疫炎性反应T细胞反应T细胞活化B细胞反应B细胞活化自身抗体调亡细胞因子组织损伤举例97KD14KD双向电泳进行SS患者及正常人的唾液分析SS患者与正常人唾液的双向电泳分析 由图可见，与正常人唾液比较，SS患者唾液在低分子量处可见多个特异蛋白， 将进一步通过质谱分析是那种蛋白。SS患者唾液电泳分析正常人唾液电泳分析利用噬菌体表面展示肽库筛选
8、干燥综合征相关抗原肽SS阳性克隆测序结果编号克隆序列重复条数是否包含共有序列1TPTSFYWALHPG4是2AHNPSSFWTELY2是3MDTNPSSFYTAL1是4NPFLDKSLGVRW1否5GPDPAWFFFNMD1否6SLDMGKHLGYRF1否7APEHLYTATLRF1否8TFTKITPKTAYH1否共有的核心序列PTSFXXXL/PSSFXXXL M3RP（2th环）抗体对SS的诊断价值*与其他三组对照相比，P0.05组别例数(n)阳性例数(n)敏感性(%)特异性(%)SS1076157.01*82.03SLE841214.29RA951920.00健康对照6469.38干燥动
9、物模型研究者 Dean年份 1984动物 LEW大鼠抗原 颌下腺匀浆Yoshiyo1985CRJ:CD-1小鼠颌下腺匀浆Hayashi1986CRJ:CD-1小鼠颌下腺匀浆Culter1991LEW大鼠颌下腺匀浆Suzuki1993C57BL/6小鼠LP-BM5鼠白血 病病毒 Mu2001SMA小鼠颌下腺匀浆QianY*2008Act1基因敲除B细胞调控Eur J Immunol. 2008 Aug;38(8):2219-28. 各组小鼠腺体的病理表现（H&E）PBSGST颌下腺匀浆-胞衬蛋白抗M3受体蛋白多肽怎样选题（一）1. 临床疑难问题(诊断、治疗、病因)是科研选题的源泉。例如：RA早期
10、诊断；尿微量白蛋白和LN；SLE月经不调；HCQ和SS治疗。2. 善于在临床上发现问题例如：RA肺间质纤维化；SLE低补体；IgG4RD3. 文献阅读是学术型医师的必修课，更是选题的依据。例如：新的诊断标志物；MCV, ALA，Lipocalin抗体。提出问题比解决问题更重要4. 学习班/学术会议和交流可激发灵感，早期了解研究动态例如：FOXP3/小剂量CTX 5. 与其他科室和专业联合parvovirus Abs皮肤型狼疮，亚甲炎，MDS北大化学院，医学部免疫系，微生物所 6. 转化的艺术科研的长青树故事更完整，更延续怎样选题（二）不做重复性选题！提出问题比解决问题更重要选题举例SLE: 美
11、罗华对SLE/SS血小板减少的治疗作用肾小管判定方法-抗碳酸酐酶2抗体SLE强化治疗RA: RA发病危险因素的分析HCQ在早期RA治疗中的作用MRI在RA治疗效果判定中的价值SS: 口腔Shirmers试验在SS诊断中意义M3多肽抗体在SS诊断中价值的研究 临床研究方法1. 随机：性别、年龄、病程、用药(激素、DMARD)化验（ANA）2. 客观：真实性。客观的数据更可信（低阳性率、低疗效等）百忧解治疗风湿病合并抑郁的研究14例（SLE, RA, OA, AS等共11种）例数 药物 第一周 第四周激素组 14 强的松 20mg/d 10mg/d 14 扶他林 150mg/d 50mg/d对照组
12、 14 强的松 20mg/d 15mg/d14 扶他林 150mg/d 100mg/d3.资料的积累临床为基础疑难病症及现象（病例登记）善于提出问题的意识在重复中求变异，在个别中求规律4. 资料/数据的利用(1) 充分利用 与临床特征的关系 AnuA阳性 与其他实验室指标的关系其他自身抗体阴性时AnuA的阳性率 (2) 正确处理/对比 RA表现与冠心病的关系有冠心病 （N=34）无冠心病 (N=926)PRA表现关节疼痛数目8.38.77.89.80.780关节肿胀数目5.27.75.06.80.856皮下结节数目5290.005ESR（mm/h）61.329.144.630.60.006（3
13、） 统计处理 P 0.05， P 0.01 具有重要意义常见风湿病的大样本流行病学调查 A cross-sectional study, 2009Peoples Hospital, Peking University流行病学研究门头沟 区注重观察身边的一点一滴小规模流调，从点到面5. 真实（1） 可信度增加（2） 可引出进一步研究和探索：dsDNA抗体阳性率低 方法学比较SSB抗体阳性率低 -FA M3受体抗体 联合检测Fib-RA MCV-RA Cit-CII-RA -GPI-SLE AECA-BD TCVSLE 抗原变构肽RA 免疫净化SS 强化治疗SLE CTX小冲击SLE LefRA11/43 (国际为主)危重/疑难集中的学科之一45张床使用率门诊/住院逐年递增外地患者50%-67%诊断方法危重疑难 门诊/住院人数临床药物 研究治疗方法外地患者科研临床的动力感悟科研；提出问题比解决问题更重要；临床科研思维及研究方法。 在认识上提高科研是医疗水平提高的前提 从点滴做起临床资料的积累与思考(建立试验方法，病例登记） 在探索中进步做有作为的医师(医疗科研)追求 进步 成功学术是前提临床科研（研究）的意义临床+科研
