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1、 器官纤维化分子病理 纤维化(fibrosis)可发生在多种器官，导致器官结构破坏和功能减退，乃至器官衰竭。器官纤维化(organ fibrosis)一直是世界医学的研究热点之一。慢性肾脏病的主要病理特征为细胞外基质过度沉积，广泛的纤维化。最终导致终末肾功能衰竭的共同通路。肾纤维化的范围和程度与肾功能缺陷具有高度的相关性。肺纤维化是各种内外致病原引起慢性肺疾病的共同结局病理过程是肺组织损伤修复失调导致大量细胞外基质重构、过度沉积，最终导致肺组织结构改变和功能丧失 。肝纤维化：肝脏炎症感染（病毒、细菌、真菌、寄生虫）、毒素损害、肝血流改 变、许多先天性代谢异常引起物质在肝脏贮 积都可导致肝纤维化
2、，损害肝脏功能。骨髓纤维化表现为骨髓中胶原、纤维连接蛋白、层粘连蛋白等纤维组织的异常沉积 ，代替正常的骨髓造血组织，从而严重影响 造血功能。心血管纤维化：心肌的进行纤维化伴随心肌（心室）重构和心脏功能减退。动脉硬化是动脉纤维增性病变，导致血管壁增厚、僵硬而失去弹性和管腔变小。常 见 器 官 纤 维 增 生 性 疾 病 和 综 合 症主要器官典型疾病和综合征肺 脏病因已明的疾病：无机粉尘职业病（矽肺、石棉肺、煤肺）；有机粉尘和过敏性肺炎（农民 肺、空调湿化器肺、饲鸽者肺、蔗渣尘肺等）；与药物/治疗相关的疾病（抗生素类、非甾体 抗炎制剂、心血管药、抗肿瘤药、口服降糖药、氧、吗啡类等）；感染性疾病（
3、肺结核、病 毒性肺炎、肺囊虫感染等）继发性肺疾病（左心衰竭、先心病、成人呼吸窘迫综合症、慢性 心功能不全相关、移植排斥反应相关的肺部疾病等）；病因未明的疾病：肺原发性疾病（特 发性间质性肺炎、肺淋巴管平滑肌瘤等）；胶原血管病相关的肺部疾病（系统性红斑狼疮、 类风湿性关节炎、进行性系统硬化症、多肌炎、皮肌炎、混合型结缔组织病等）；肺泡充填 性疾病（弥漫性肺泡出血综合征、肺泡蛋白沉积症、嗜酸粒细胞性肺炎、肺血管炎、淋巴细 胞间质性肺炎、坏死性结节性肉芽肿、家族性肺纤维化）心血管 系统缺血性心脏疾病（心肌梗死后的替代性和间质性纤维化）；高血压性心脏病；炎症性心肌病 （病毒性心肌炎）；代谢性心肌病（血
4、色病性心肌病、淀粉样变心肌病、糖原累积性心肌病 、糖尿病性心肌病等）；克山病；扩张性心肌病；肥厚性心肌病、限制性心肌病等肝脏病毒性肝硬化（乙、丙和丁型肝炎病毒性肝炎）；血吸虫性肝硬化；酒精性肝硬化；胆汁性 肝硬化（原发性胆汁性肝硬化、继发胆结石、门管周围炎）；代谢性肝硬化（肝豆状核变性 、血色病）；中毒性肝硬化（有机磷中毒、四氯化碳中毒、肝毒性药物如：异烟肼、四环素 、氯丙嗪中毒等）；营养不良性肝硬化；心源性肝硬化胰腺急性胰腺炎；胰管梗阻；慢性酒精中毒；Oddi括约肌功能失调；胰腺缺血等。肾脏血管性（高血压）；免疫性（肾小球肾炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、肾移植排斥）感染性 （肾盂肾炎、肾结石）
5、代谢性（高血脂、糖尿病、高尿酸尿症、高钙尿症）等脾脏脾纤维增生疾病 眼睛眼睛外伤和手术后，糖尿病视网眼膜纤维增生 神经 系统脊髓外伤后、脑卒中瘢痕形成、老年痴呆症？骨髓特发性和药物引起的骨髓纤维化、真性红细胞增多症、慢性髓细胞性白血病、何杰金氏病器官纤维化的发生是组织修复过程过度、过强及“失控”时，过量的细胞外间质（extracellular matrix， ECM）成分沉积在组织内，导致器官纤维化。一、概念是指由于各种慢性刺激因素(炎症、免疫 、毒素、缺血及血流动力学改变等)导致器官实质细胞发生坏死，纤维结缔组织，包括细 胞成分和细胞外基质 (extracellular matrix ECM
6、) 异常增多和过度沉积的病理过程。程度较轻者称为纤维化，重者引起组织 结构破坏而发生器官硬化(organ scarring)。纤维化器官其组织内沉积的纤维结缔组织包括细胞成分和ECM两大部分。组织的实质细胞、成纤维细胞和单核吞噬细胞等胶原、非胶原糖蛋白、蛋白聚糖和弹性纤维等。纤维化时ECM沉积既有原来基质成分的增多，又出现新的成分。 器官纤维化发生机制从过去病理组织 学研究发展到细胞和分子水平的研究。不同器官纤维化发生机制各有其特点，但基本病理过程相同。纤维化过程涉及多种细胞、细胞因子 和ECM等多个方面。 二、纤维化产生的细胞与分子基础组织修复失调或组织修复过度的原因是局部组织微环境改变所致
7、。局部组织微环境的改变:v化学趋化因子及其受体表达增加；v促纤维化细胞因子表达增加，抑纤维化细胞因 子表达减少；v氧化应激反应被激活；v脂代谢产物廿烷酸被激活、廿烷酸产生失衡和 纤溶系统活性受损等;v金属基质蛋白酶/金属基质蛋白酶组织抑制剂（ MMPs/TIMPs）表达失衡. ECM产生细胞MFBECM沉积巨噬细胞活化化学趋化物质细胞损伤聚集、释放细胞因子增生、表型转化ECM合成增多、降解减少纤维化的形成涉及到:细胞细胞因子细胞外基质（ECM）多种因素、多个环节之间相互作用和相互调节的复杂过程，最终的结局是大量ECM沉积。( (一一) ) 细胞学基础细胞学基础创伤、炎症、免疫、毒物、缺血 及血
8、流动力学改变等引起实质细胞 损伤，实质细胞的变性、坏死和炎 症，释放细胞炎性介质。1 实质细胞2 巨噬细胞巨噬细胞聚集到损伤的局部：损伤的开始阶段，局部组织细胞可释放一系列趋化物质，导致巨噬细胞局部浸润，及局部增殖。活化的巨噬细胞在纤维化中作用：l活化的巨噬细胞本身能产生大量细胞因子，参与纤维化的进程；l使ECM产生细胞增加 TGF- 、血小板源性生长 因子 （PDGF）、结缔组织生长因子(CTGF)、成纤维细胞生长因子（EGF)的分泌；l巨噬细胞自身能产生和分泌I型胶原、FN、硫酸软骨素等ECM成分，直接参与纤维化的形成。肝细胞慢性损伤刺激活化枯否细胞，活化的枯否细胞通过释放的细胞因子(如T
9、GF-、IL-1、PDGF和TNF等)的作用再使肝脏星形细胞（HSC）活化。3、ECM产生细胞在纤维化形成过程中，组织内有多种细胞参与ECM的产生，这种细胞被称为ECM产生细胞(ECMproducing cells)。主要是一些间充质细胞(mesenchymal cells)。 在病理情况下，各器官一些实质细胞受到细胞因子刺激，可转变为ECM产生细胞。器官 细胞外基质产生细胞专职 非专职肝脏 门管区成纤维细胞 星状细胞（HSC）肾脏 间质成纤维细胞 肾小球系膜细胞 肾间质纤维母细 胞肺 间质成纤维细胞 肺泡纤维母细胞胰腺 间质成纤维细胞 星状细胞心脏 间质成纤维细胞 原始间充质细胞l 细胞外基
10、质产生细胞的活化正常时细胞外基质产生细胞处于静 息状态。在病理情况下ECM产生细胞形 态发生改变，并进入细胞增殖周期，合 成分泌细胞因子、大量细胞外基质等功 能，这一系列变化被称为活化。 ECM产生细胞活化表现：n形态变化v功能改变v表型转化活化的星形细胞胞体变大、突起形成显著、细胞内粗面内质网及高尔基复合体发达，反映了蛋白合成功能旺盛。胞内脂肪滴的消失，维生素A的含量减少。同时由于细胞内肌动蛋白细丝合成增加，增强了星形细胞的收缩能力。活化的HSC除了增加基质成分的合成外，还能调节ECM的降解，在肝纤维化的进程中起核心作用。 胞浆内含有大量排列成束的微丝、肌动蛋白和粗面内浆网，主要表达-平滑肌
11、肌动蛋白（-smooth muscle actin， -SMA），合成细胞外基质的功能明显加强，表明已转化为肌成纤维细胞( MFB myofibroblast)。许多因素参与ECM产生细胞活化过程的调节，细胞因子起主要调节作用。4 肌成纤维细胞 MFBl ECM产生细胞在一定条件下可发生表型转化，转化为表达-SMA的MFB。在机体发育的不同阶段或在不同疾病状态下，细胞的形态、结构与功能可发生改变，称为表型转化(phenotype conversion)。MFB兼有平滑肌细胞和纤维母细胞二者的特性，既含有引起收缩的微丝样结构，又能产生胶原等ECM成分，在创伤愈合过程中促进创面收缩和组织硬化。MF
12、B：主要表达-SMA(-smoothmuscle actin），是MFB活跃的标志性抗原。MFB通过分泌细胞因子、趋化因子、生长因子、ECM和蛋白酶等而发挥生物学作用。 ECM产生细胞均是MFB的主要来源细胞。l MBF细胞也可来自组织实质细胞转分化。一种分化完全的细胞丧失其原有的表型特点而转变为其他类型细胞的现象称为转分化(transdifferentiation) 。在一定条件下肾小管上皮细胞可转分化为肾间质MFB。 发生在肾小管的转分化称为上皮细胞间充质细胞转分化或小管上皮细胞MFB转分化。是细胞表型转化的一种方式。 研究MFB的病理表型特征及其关键细胞内信号转导途径和调控规律，对深入认
13、识纤维化发生的分子机制至关重要。（二）细胞因子的作用参与器官纤维化形成的常见细胞因子有：转化生长因子-TGF-(transforming growth factor -)结缔组织生长因子CTGF(connective tissue growth factor )血小板源性生长因子PDGF(platelet-direved growth actor)碱性纤维母细胞生长因子bFGF(basic fibroblast growth factor)表皮生长因子 EGF (epidermal growth factor，)IL-1、IL-6、IL-8、TNF-、IFN- 等 它们可来自浸润的炎症细胞(中
14、性粒细胞和单核巨噬细胞等)，也可来自血小板和组织的固有细胞。细胞因子参与纤维化过程大致可分为3 种情况： l参与局部损伤和炎症反应: TNF-、IL-1和IL -8等；l参与组织修复和纤维化的进展: TGF-、CTGF 、PDGF、IGF-1及bFGF等；l抗损伤和抑制纤维化的作用: 肝细胞生长因子(hepacyte growth factor，HGF)、IFN-r等。 1 转化生长因子- TGF-v 属于一组调节细胞生长和分化的TGF- 超家族。有广泛的生物学作用:调节细胞生长 、分化、凋亡、迁移、黏附、基质形成，以 及损伤修复等。v 在促纤维化作用是细胞因子中最强的。TGF-是由两个分子量
15、为12.5 kD的亚基通过二硫键连接而成的同源二聚体，二聚体形 式的TGF-才具有生物活性。哺乳动物主要有TGF-1、TGF-2和TGF-3的3种形式，三者的生物学作用基本相似， 其中以TGF-1最重要。刺激ECM产生细胞合成大量ECM；通过抑制ECM降解酶基质金属蛋白酶(MMPs)、纤溶酶原激活物(PA)的活性；增强这些降解酶的抑制物活性，从而减少ECM的降解；TGF-可通过多个环节和机制导致ECM过度 积聚和纤维化形成:促进ECM产生细胞表型转化，转变为MFB，后者能合成和分泌大量胶原等ECM成分；增加ECM受体表达，从而促进ECM与细胞间的相互作用。与其它细胞因子协同发挥生物学效应，促进纤维化。TGF-诱导ECM产生的信号转导途径基本过程是：FGF-配体 膜受体 SMAD蛋白 转录因子 基因表达。 2 结缔组织生长因子 (connective tissue growth factor，CTGF) CTGF蛋白是一种富含半胱氨酸的分泌性多肽。在创伤愈合、器官纤维化发生中已观察到结缔组织生长因子的过度表达。 在CTGF的启动子145至157核苷酸序列中存在TGF-应答元件。 CTGF可能在与 TGF-其下游起作用近年研究证明，在CTGF启动子中有SMAD结合位点，TGF-通过SMAD途径诱导
