生药的安全性评价

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1、1第四章 生药的安全性评价 化学化工学院 张桂芝2第一节 生药内源性有害物质的检测 一、生药主要内源性有害物质 1. 肝毒性成分 2、肾毒性成分 3、其它毒性成分31. 肝毒性成分肝毒吡咯里西啶生物碱(heptotoxic pyrro1izidine alkaloids ，HPAs) 是目前已知的植物性肝毒成 分，其共同结构特征是 1 , 2 位具双键的不饱和 necine 酯，如： 野百合碱 (monocrotaline)千里光碱 (senecionine)4 实际上，这类生物碱毒性主要来自其在 肝脏的代谢产物 代谢吡咯 (metabo1ic pyrro1es)，后者具很强的亲电性，能迅速地

2、同 有关的酶、蛋白、 DNA 及 RNA 结合，引起各 种毒性反应。摄入 HPAs 引起的主要病变是肝 静脉阻塞性疾病 (HVOD) ，表现为急性肝炎、 腹痛、呕吐、腹泻、腹水、肝肿大、黄疸。慢 性 HVOD 可表现为轻度恶心、厌食、疲劳或肝 肿大。如不治疗，可发展为肝硬化和肝坏死。 1. 肝毒性成分HPAs51. 肝毒性成分HPAs 世界上约有世界上约有 6000 6000 余种植物含有余种植物含有 HPAs HPAs ， 但主要分布于紫草科但主要分布于紫草科 ( ( 所有属所有属 ) ) ，菊科，菊科 ( ( 千里光属及泽兰属千里光属及泽兰属 ) ) 及豆科的猪屎豆属。初及豆科的猪屎豆属。

3、初 步统计含步统计含 HPAsHPAs 的中草药共的中草药共 38 38 种，其中临床种，其中临床 较常用的有较常用的有 12 12 种，如菊科植物：种，如菊科植物：款冬款冬 Tussilago farfara L. Tussilago farfara L. 、佩兰佩兰 Eupatorium fortunei Turcz Eupatorium fortunei Turcz 千里光千里光 Senicio scandens Bunch. HamSenicio scandens Bunch. Ham，等，等 。6菊科植物：款冬花 佩兰 千里光豆科：猪屎豆 农吉利72. 肾毒性成分 含马兜铃酸（ ar

4、istolochic acid ， AA ） 的中草药可引起肾损害。 1993 年，比利 时学者报道了一些长期服用含广防己的减 肥药的年轻女性发生慢性肾衰竭。检测发 现减肥药中含有马兜铃酸。此后，人们对 含有马兜铃酸中药肾毒性广泛关注，对其 肾毒性的机制进行了大量的研究。 82. 肾毒性成分马兜铃酸（AA ） 动物毒性试验表明动物毒性试验表明 ：大、小鼠接受高：大、小鼠接受高 剂量剂量 AA AA 后，常出后，常出 现肾小管严重坏死现肾小管严重坏死 、淋巴器官萎缩、淋巴器官萎缩、 前胃浅表性溃疡、前胃浅表性溃疡、 鳞状上皮增生和过鳞状上皮增生和过 度角化等，度角化等， 15 15 天天 内死亡

5、。内死亡。 92. 肾毒性成分马兜铃酸（AA ） 世界上大约有世界上大约有 200 200 多种马兜铃属多种马兜铃属 植物（植物（ Aristolochia Aristolochia L. L. ），其中作），其中作 为药用的有为药用的有 20 20 多种。我国应用较多多种。我国应用较多 的马兜铃属药材有马兜铃（北马兜铃的马兜铃属药材有马兜铃（北马兜铃 的果实）、的果实）、青木香青木香（马兜铃的根）、（马兜铃的根）、 天仙藤（马兜铃的茎）、天仙藤（马兜铃的茎）、关木通关木通（木（木 通马兜铃）、寻骨风（绵毛马兜铃）通马兜铃）、寻骨风（绵毛马兜铃） 、广防己广防己和朱砂莲等。和朱砂莲等。 红色的

6、为红色的为0505版药典已删除品种。版药典已删除品种。 103 3、其它毒性成分、其它毒性成分 （1）生物碱类：乌头中毒一般致死量：川乌3 5 g，草乌34 g，雪上一枝蒿0.52g，炮制 附子3060g 。乌头碱对人的致死量为34mg, 其毒性主要表现为中枢及周围神经系统的症状， 中毒机理是过量的乌头碱先兴奋后麻痹各种神经 末梢，甚至麻痹血管运动中枢、呼吸中枢，以致 心源性休克、呼吸衰竭而致死。 川乌 附子1112乌头碱：C34H47NO11分子量:645.74中乌头碱：C33H45NO11 分子量: 631.71 次乌头碱：C33H45NO10 分子量: 615.71 川乌中的毒性成分13

7、乌头炮制解毒机理乌头炮制解毒机 理就是乌头在较长时 间的浸泡和煮制过程 中,剧毒性的乌头碱 （双酯类）被水解成 毒性较小乃至很小的 苯甲酰乌头胺（单酯 类）和乌头胺（醇胺 类）之故。143 3、其它毒性成分、其它毒性成分（2）阿托品类生物碱：白花曼 陀罗、茛菪、小天仙子等含 茛菪碱、东茛菪碱和阿托品 生物碱，其中毒机理主要为 抗M胆碱能反应，对周围神 经则为抑制交感神经机能， 对中枢神经系统则为兴奋作 用，严重者转入中枢抑制致 嗜睡、昏迷。致死原因主要 是因脑中枢缺氧，脑水肿而 压迫脑干，使呼吸中枢抑制 或麻痹，呼吸和循环衰竭。 153 3、其它毒性成分、其它毒性成分 （3） 含番木鳖碱类生物

8、碱：马钱子、 吕宋果等的种子均含番木鳖碱(士的宁) 和马钱子碱，其中以含番木鳖碱毒性最 大，治疗量的士的宁能增强大脑皮层的 兴奋与抑制过程。中毒严重者可因呼吸 肌强直性收缩而引起窒息。马钱子也可 直接损害肾小管上皮细胞，导致急性肾 功能衰竭、尿毒症。163 3、其它毒性成分、其它毒性成分 （4）强心苷类： 在医药上多用为强心药，夹 竹桃、罗布麻、万年青、杠柳 等中草药均含强心苷，中毒剂 量：刺激延脑呕吐中枢，引 起胃肠道反应；抑制窦房结 ，并直接抑制心脏房室传导组 织；增加心肌兴奋性，引起 心率失常，甚至室颤；抑制 脑细胞对氧的利用；减少肾 脏血流量。17（5）毒性成分为毒蛋白的中药 巴豆巴豆

9、、苍耳子、蓖麻子苍耳子、蓖麻子等植物的种等植物的种 子中，均含子中，均含有毒蛋白有毒蛋白，其毒理作用是对，其毒理作用是对 胃肠粘膜有强烈的刺激和腐蚀作用，能胃肠粘膜有强烈的刺激和腐蚀作用，能 引起广泛性的内脏出血。引起广泛性的内脏出血。小儿服生蓖麻小儿服生蓖麻 子子3 35 5颗即可致死。颗即可致死。18（5）毒性成分为金属元素的中药 含砷类药物：主要有砒石，毒砂，雄黄等含砷类药物：主要有砒石，毒砂，雄黄等。 砷为细胞原浆毒，作用于机体酶系统，抑 制酶蛋白的巯基使失去活性，阻碍细胞氧化和 呼吸，而且损害神经细胞。 砒石成分为三氧化二砷，雄黄含硫化砷。 急性中毒者有口腔、胃肠道粘膜水肿、出血、

10、坏死等。砷化物主要经肾脏排泄，无机砷在排 出前于体内呈甲基化，可加重肾损害。成人中 毒量为10mg，致死量为0.10.2g。 19（5）毒性成分为金属元素的中药 含汞类药：含汞类药： 主要有主要有朱砂，轻粉，升汞朱砂，轻粉，升汞等。等。 汞汞为一种原浆毒，为一种原浆毒， 汞化合物对人体具强烈汞化合物对人体具强烈 的刺激性和腐蚀性作用，并能抑制多种酶的的刺激性和腐蚀性作用，并能抑制多种酶的 活性，引起中枢神经和植物神经功能紊乱。活性，引起中枢神经和植物神经功能紊乱。 含铅类药：含铅类药：主要有主要有铅丹，铅粉，铅霜，黑锡铅丹，铅粉，铅霜，黑锡 丹丹等。铅是多亲和性毒物，作用于全身各个等。铅是多亲

11、和性毒物，作用于全身各个 系统，主要损害神经、造血、消化和心血管系统，主要损害神经、造血、消化和心血管 系统。系统。 20二、生药中主要内源性有害物质的限量 中药的中药的有毒物质一是非有效成分有毒物质一是非有效成分，如半夏，如半夏 、白果都含有无治疗作用的有毒成分，把它、白果都含有无治疗作用的有毒成分，把它 们去掉可以防止中毒；们去掉可以防止中毒； 二是有效成分二是有效成分，如川乌、草乌等所含的乌头，如川乌、草乌等所含的乌头 碱既是有毒成分，也是有效成分，若将其去碱既是有毒成分，也是有效成分，若将其去 掉则药效丧失，若使用生药又会引起中毒，掉则药效丧失，若使用生药又会引起中毒， 只有通过炮制降

12、低其含量来保持一定的药效只有通过炮制降低其含量来保持一定的药效 。因此合理提取和利用其毒性成分，可能起。因此合理提取和利用其毒性成分，可能起 到更好的疗效作用。到更好的疗效作用。 21二、生药中主要内源性有害物质的检测 WHO WHO专门制订了关于专门制订了关于HPAsHPAs的健康及安的健康及安 全指南。全指南。如德国卫生部规定，内服含如德国卫生部规定，内服含HPAsHPAs的的 植物制剂，每天摄入量不得超过植物制剂，每天摄入量不得超过1g1g；外用时；外用时 ，每天摄入量不得超过，每天摄入量不得超过100g100g。 检测方法：检测方法： 如如HPAsHPAs和和AAAA常用的检测方法是高

13、效液相色常用的检测方法是高效液相色 谱法。谱法。 重金属砷、汞、铅等常用原子吸收光谱法。重金属砷、汞、铅等常用原子吸收光谱法。22第二节 生药中农药残留量的检测 农药残留的检测方法主要是气相色农药残留的检测方法主要是气相色 谱法（谱法（GCGC）。）。中国药典中国药典 2005 2005 年版年版 规范了农药残留量的规范了农药残留量的GCGC法，包括有机氯法，包括有机氯 类农药残留量测定、有机磷农药残留量类农药残留量测定、有机磷农药残留量 测定和拟除虫菊酯类农药残留量测定。测定和拟除虫菊酯类农药残留量测定。 并规定药材中有机氯农药残留的限量并规定药材中有机氯农药残留的限量( ( 千万分之一千万分之一) )。 23第三节 生药中其它有害物质的检测 1、黄曲霉素 是黄曲霉和寄生曲霉产生的一类代谢 产物。可用薄层色谱法和高效液相色谱法 测定。 2、二氧化硫 药材加工时硫磺熏蒸处理，漂白、杀菌。 可用酸蒸馏碘滴定法和离子色谱法测定。24小结 本章主要学习生药中内源性及外源 性有害物质及其检测方法。内源性物 质主要肝毒性（如野百合碱）、和肾 毒性物质（如马兜铃酸），等；外源 性主要有重金属和有害元素。