替格瑞洛从机制到临床

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1、替格瑞洛-从机制到临床115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考研究治疗方案主要复合终点(%)P值心血管死亡(%)P值CURE氯吡格雷负荷300mg， 维持 75mg/d vs.安慰 剂 心血管死亡/心梗或脑血管事件 9.3 vs. 11.45.2增加出血时间3.5倍的剂量产生50%抗栓效果的剂量2.3来自狗模型的动物实验10075502504.756.003.502.251.00100100.10.01 -25-0.2510075502504.756.003.502.251.0010.001.000.100.010.00 -25-0.25血流(对照组%) 出血

2、时间(增加倍数)出血时间(增加倍数)血流(对照组%)倍林达(g/kg/min)氯吡格雷(mg/kg IV)血流(对照组%) 出血时间(增加倍数)出血时间(增加倍数)血流(对照组%)1来自狗模型的动物实验Husted S, van Giezen JJJ. Cardiovasc Ther 2009;27:259274.115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考抗血小板治疗的最佳目标是将患者治疗 控制在治疗窗范围内n治疗窗的意义在于有效减少缺血事件的同时，避免因过度抑制血小板 而产生的出血风险可逆性抑制治疗窗不 可 逆 性 抑 制 剂 治 疗 窗事件累积发生率 (%)

3、1000020406080100出血事件缺血事件20M ADP诱导血小板聚集率可逆性 抑制剂不可逆性 抑制剂可逆和不可逆性 抑制剂不 可 逆 性 抑 制 剂 治 疗 窗Cannon CP, et al. J Am Coll Cardiol 2007;50(19):1844-1851. Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:10451057. Becker RC, et al. Thromb Haemost 2010; 103: 535544.115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考替格瑞洛的腺苷 (ENT-1) 途

4、径加强的局部腺苷反应可能导致抑制ENT-1能够加强局部腺苷反应腺苷机制的发现 额外的血小板聚集/活化抑制作用 心肌保护 血管舒张115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考一过性、轻中度呼吸困难的发生率 替格瑞洛组更多nPLATO研究中替格瑞洛组呼吸困难的发生率高于氯吡格雷组 (13.8% vs. 7.8%, p303005101520253035ENT-1ENT-2CNT-2CNT-3Armstrong D, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2014; 19(2):209-219. 在表达ENT1的细胞中，替格瑞洛抑制腺苷摄

5、取的IC50为260nmol/L； 在表达ENT2、CNT2或CNT3的细胞中，替格瑞洛没有抑制腺苷摄取，所有IC50均10mol/L ENTs：平衡型核苷酸转运体 CNTs：浓度型核苷酸转运体 IC50：50%抑制浓度 115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考替格瑞洛的腺苷 (ENT-1) 途径加强的局部腺苷反应可能导致抑制ENT-1能够加强局部腺苷反应腺苷机制的发现 额外的血小板聚集/活化抑制作用 心肌保护 血管舒张115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考双重途径介导的抗血小板效应 抑制ADP诱导的血小板活化/聚集抑制P2

6、Y12受体1,2 抑制红细胞摄取腺苷，增加细胞外腺苷浓度 腺苷激活血小板A2A受体 刺激腺苷环化酶(AC)生成环磷酸腺苷(cAMP) 抑制血小板活化/聚集抑制ENT-1对腺苷再摄取3,41.van Giezen JJJ, et al. J Thromb Haemost 2009; 7:1556-1565. 2.Wallentin L. Eur Heart J 2009; 30:1964-1977. 3.Nylander S, et al. J Thromb Haemost 2013; 11:1867-1876. 4.Armstrong D, et al. J Cardiovasc Pharma

7、col Ther; In press. AC, 腺苷酸环化酶; ADP, 二磷酸腺苷; cAMP, 环磷酸腺苷; ENT,平衡型核苷转运载体.红细 胞115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考腺苷可减轻心肌再灌注损伤，减少死亡率1个月死亡死亡住院时CHF因CHF再次住院0.0140.0330.590.426个月复合终点05101520 安慰剂腺苷Kloner RA, et al. Eur Heart J. 2006;27(20):2400-2405. CHF:充血性心衰115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考替格瑞洛增加腺苷诱导

8、的冠脉血流速度双盲、安慰剂对照、交叉研究，40名男性志愿者随机接受单剂量替格瑞洛（180mg）或安慰剂。在给予研究药物前后多次逐步腺苷输注后, 观察是否替格瑞洛增加腺苷诱导的冠脉血流和受试者呼吸困难感觉Wittfeldt A, et al. J Am Coll Cardiol 2013;61:723727.02040608010012014030405060708090腺苷剂量(g/kg/min)倍林达后 倍林达前 安慰剂后安慰剂前冠脉血流速度 (cm/s)115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考替格瑞洛, 而不是氯吡格雷, 减少狗模型中的 心梗面积分钟150

9、120906030030100 A损伤冠脉血流=0心肌声学造影 (动脉阻断时)心肌声学造影 (tPA后20 min)通过MCE评估梗死面积 (研究结束)心肌声学造影 (基线)tPA肝素 80 U/kg 静脉注射, 17 U/kg/h 静脉滴注生理盐水静滴 2 小时氯吡格雷静推超过5 分钟 (10 mg/kg), 或替格瑞洛静推(75 g/kg/min) 后维持静滴 (10 g/kg/min) 超过2小时, 或-5Wang K et al. Thromb Haemost 2010;104:609617.IV, 静脉内; tPA, 组织纤溶酶原激活物115.815,022 有效日期至2015/6/

10、17 仅供医疗专业人士参考替格瑞洛, 而不是氯吡格雷, 减少狗模型中的 心梗面积n替格瑞洛缩小梗死面积约50%，而氯吡格雷组没有缩小n在两个治疗组血小板聚集类似(约100% P2Y12 抑制)n研究表明替格瑞洛能够通过非P2Y12机制介导心脏保护作用生理盐水 (n=10)氯吡格雷 (n=10)替格瑞洛 (n=10)危险中面积 (cm2)64.19 7.8960.20 7.9060.91 6.92梗死面积(cm2)13.63 4.1914.63 4.29 6.31 2.86*梗死面积/危险中 面积 (%)28.00 9.2132.66 10.1411.70 5.55*数据采用均数 标准差. *与

11、生理盐水和氯吡格雷组比较p0.05 生理盐水 (n=10)氯吡格雷 (n=10)替格瑞洛 (n=10)基线36.1 25.746.8 25.031.1 21.1tPA输注结束时31.3 22.67.11 6.5*7.33 6.1*tPA后20分钟35.5 26.14.75 4.13*6.56 7.2*研究结束时26.3 23.51.11 2.0*1.90 2.67*数据采用均数 标准差. *p0.001 与生理盐水组比较血小板聚集(%)危险中面积和梗死面积Wang K et al. Thromb Haemost 2010;104:609617.tPA, 组织纤溶酶原激活物115.815,022

12、 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考总结n替格瑞洛具有双途径作用机制n可逆结合P2Y12受体，直接发挥24h全身抗血小板效能n通过腺苷途径产生额外的抗血小板、血管舒张及心肌保护作用n替格瑞洛的双途径作用机制带来了其潜在的临床获益，替 格瑞洛是唯一在阿司匹林基础上，进一步降低ASC患者心 血管死亡率的口服抗血小板药物115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考倍林达（替格瑞洛）简明处方资料阿斯利康（无锡）贸易有限公司 地址 : 上海市浦东新区亮景路199号 邮编 : 201203 电话 :（86-21）60302288 传真 : (86-21)583

13、85137 ADD:No.199 Liangjing Road Shanghai 201203 ,China TEL : （86-21）60302288 FAX : (86-21)58385137 http:/适应证 本品用于急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉 介入（PCI）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。与氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的 发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。 在ACS患者中，对本品与阿司匹林联合用药进行了研究。结果发现，阿

14、司匹林维持剂量大于100 mg会降低替格瑞洛减少复合终点事 件的临床疗效，因此，阿司匹林的维持剂量不能超过每日100 mg。 用法用量 口服。本品可在饭前或饭后服用。 本品起始剂量为单次负荷量180 mg（90 mg2片），此后每次1片（90 mg），每日两次。 除非 有明确禁忌，本品应与阿司匹林联合用药。在服用首剂负荷阿司匹林后，阿司匹林的维持剂量为每日1次，每次75100mg。 已经接 受过负荷剂量氯吡格雷的ACS患者，可以开始使用替格瑞洛。 治疗中应尽量避免漏服。如果患者漏服了一剂，应在预定的下次服药时 间服用一片90 mg（患者的下一个剂量）。 本品的治疗时间可长达12个月，除非有临床

15、指征需要中止本品治疗。超过12个月的用药经 验目前尚有限。 急性冠脉综合征患者过早中止任何抗血小板药物（包括本品）治疗，可能会使基础病引起的心血管死亡或心肌梗死的 风险增加，因此，应避免过早中止治疗。 不良反应 在10000例患者中对替格瑞洛片的安全性进行了评价，其中包括治疗期超过1年的3000多例患者。在替格瑞洛治疗的患者中，最常报 告的不良反应为呼吸困难、挫伤和鼻出血，这些事件的发生率高于氯吡格雷组患者。 其他常见不良反应为：胃肠道出血，皮下或真皮出血，瘀斑以及操作部位出血，偶见不良反应为：颅内出血、头晕头痛、眼出血、 咯血、呕血、胃肠道溃疡出血、痔疮出血、胃炎、口腔出血、呕吐、腹泻、腹痛

16、、恶心、消化不良、瘙痒、皮疹及尿道和阴道出血、 操作后出血；罕见不良反应为：高尿酸血症、意识混乱、感觉异常、耳出血、眩晕、腹膜后出血、便秘、关节积血、血肌酐升高、伤 口出血、创伤性出血。在PLATO研究中，替格瑞洛组急性期出现室性间歇的患者为6.0%；1个月后室性间歇的发生率为2.2%。 禁忌 对替格瑞洛或本品任何辅料成分过敏者；活动性病理性出血（如消化性溃疡或颅内出血）的患者； 有颅内出血病史者 ；中-重度肝脏 损害患者 ；因联合用药可导致替格瑞洛的暴露量大幅度增加，禁止替格瑞洛片与强效CYP3A4抑制剂（如： 酮康唑、克拉霉素、奈法 唑酮、利托那韦和阿扎那韦）联合用药。 注意事项 有出血倾向（例如近期创伤、近期手术、凝血功能障碍、活动性或近期胃肠道出血）的患者慎用本品。 在服用替格