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1、 nw el T u nt an 瓣中药 药l l l 湃关 中药新 药临床研究及总结报告 中安 全性 常见问题分析 国家药品食品监督管理局审评中心 刘炳林 ： 是新药临床研 ： 该 引起 高度重 末研究中， 由于 中药毒副作用 ： 无大问题等传 在重视疗 效性 全性和 不 良反 评价 的问题。 安全性审评中 i 谈谈个人的一 t 中药新药的临 价有所帮助。 r 及研究中存在 药临床的审评 ， 床研究及 临床 存在 以下几个 主 观察的例数过 了减 少 研 究 成 本 ， 进行安全性观察的病例数只占临 床总观察病例数 的一部 分甚至很 小 一部 分 ，而 不 是观 察 用 药 的全 部 患 者
2、 ， 尤其 是一 些疗 程短 、 外 用 药 、 局 部 用药、儿童用药等情况较 为突出， 当 然与实际的临床操作 的难度也有一 定关系。安全性观察的样本量少， 对 一些非频发的安全性问题不易发现。 2 观察指标过少。有的临床试验 安全性观察指标过少 ， 如缺少大便指 标 、 缺 乏心电图指标 ， 也有 的肾功能 仅仅做尿素氨 的观察或尿素氨和 二 氧化碳结合率 ， 而缺少血肌酐等指标 的观 察。 3 缺 乏针对药物特点的安全性观 察和研究。有的药物由于含有某些特 殊毒性药材 、 毒性成份 ， 如处方中有 含马兜玲酸的药材的制剂、 含有雷公 藤 类药物 的制 剂：有的含 有重 金属 类 成份
3、， 如朱砂等药物的制剂： 有的为特 殊剂型， 如静脉用注射剂： 有的不但为 注射剂 ， 同时处方中还含有容易致敏 的动物蛋 白等成份 ， 在临床试验设计 时 对其 安全 性 往往 考虑 不 够 ， 对 需 要 观察的指标未做观察。或者是观察过 于 简 单 ， 观察 不 全 面 ， 如 含 有 雷 公 藤 类药物 ， 仅仅观察女性 月经和普通常 规安全性检查。 4 缺乏针对药物临床前毒性试验 已经发现问题的观察研究。有的药物 在临床前的动物 急性 或长期毒性研 究中已经发现 了安全性 方面 的问题 ， 但在临床试验中并未进行相应的临 床试验设计和观察研究 ， 使药物的某 些安 全性 评 价仅 仅
4、 限于 动物 试验 ， 而 对用药人群潜在 的可能的安全性 问 题未能进行观察和研究。 5 针 对 已经 出现 了安 全性 异常 的 患者重视 不够。主 要是对 出现 的异 常 指标和病例未进行认真观察、 分析和 处理 ，也 未进行随访观察和定期复 查 ，以致不能够解释 分析其形成原 因。 例如： 某 一处方 由看似安 全性很好 的几味既是食品又是药品的药材组 成。临床研究中出现了血色素的数倍 降低 ， 但因为未认真观察 ， 所 以其原 因往 往 说 不清 ， 不但 与药 物 的 关系说 不清 ，就是安全性异常本身发生、 发 展 结局 也不清楚 。 6 不重视一期临床的安全性观察 和研究 ，
5、流于一般形式的观察 ， 没有 认真观察其可能出现的安全性 问题 ， 尤其是注射液 ， 缺乏针对性观察。另 外就 是 对 已经 出现 的 不 良反 应 的 症 状重视程度 不够， 未认真观察或做相 应检查 ， 例如： 受试者在用药过程中出 现头晕症状 ， 应该立即对患者进行血 压、 心率、 血糖等相关因素进行检查 ， 但新药临床研 究中往往缺 乏相应 的 检查。 7 对 因为不 良反应 或其他 因素 退 出临床试验的患者 ， 因为退出试验或 剔除而未对可能出现的安全性做 进 一步 的 关 注 和 追 踪 随访 观 察 及 复 查 等研 究 。 中药新药临床试验总结中安全 性方面常见问题及分析 中
6、药新药临床试验总结报告 中 存在 的 问题 包括 两 个 方面 ， 首 先 包括 以上 由于在临床设计考虑 不周及研 究 中未认真研究和观察 而造成 的问 题 ， 其次是在总结 时未认真分析和说 明的问题 ， 主 要存在 以下几 个方面 ： 1 安全性观察的例数未予以说明 或说得 不明确 。包括 试验 用药组 治疗 前后各化验指标各检查了多少例 ， 如 果 不是全 部 的 患者均 做 了检 查 ， 除 了 应该说明治疗前后各检查 了多少例 数外， 还应该特别注意说明治疗前检 查过的患者治疗后是否做 了检查 ， 有 无治疗前做 了检查而治疗后未做检 查或治疗后做 了检查而治疗前未做 检查的患者
7、， 防止 出现有的患者治疗 前 已经 异常， 但未做检查 ， 而治疗后 因为检查异常而误认 为是药物引起 的， 或治疗前经过检查正常 ， 而治疗 后药物引起了异常， 但 因为未检查而 不能发现。所以如果不是治疗前后全 部纳 入 患者 均做 了观察 ， 除 了要 说 明 治疗前后各安全性指标检查 了多少 例外， 还要说明治疗前后检查的患者 是否完全一致 ， 即治疗前的患者是否 治疗后均做了检查 ， 治疗后检查的患 者治疗前是否也做了检查。 2 仅仅列出了治疗前后均正常， 治疗前正常、 治疗后转为异常 ， 治疗 前 异 常 、 治 疗 后 转 为 正 常 ， 治 疗 前 异 常 、 治疗 后仍 为
8、异 常 的 例 数 ， 但 未 对 具体情况进行说明和分析 ， 尤其是治 疗前正常、 治疗后转为异常的患者情 况 ， 以及 治疗 前 异 常 、 治疗 后 仍 为异 常 的例数 ， 需 要说 明 每例 患者 的具 体 异常指标数据，并分析形成原因， 最 后 作 出 与应 用试 验 药物 有 无 关 系 的 结论性意见。需要说明的是， 治疗前 后均 异 常 的患 者 ， 需 要 区分 治疗 前 异 常 、 治疗 后 异常 未见 加重 和治 疗 前 异 常、 治疗后异常加重两种情况。其中， 重 点 是 治疗 后 异 常 加 重 者具 体 情 况 的说 明和原 因分析 ， 并 最后 作 出与 应 用
9、试验药物有无关系的结论性意见。 3 对安全性指标仅仅列出了治疗 前后总体患者均数变化的统计比较 ， 得 出治 疗 前 后 差 异无 显 著 意 义 的结 论， 而未对异常情况做具体的说明和 分析。一般讲中药总体安全性较化学 药物好 ， 因此 ， 多数 中药临床安全性 研 究 和 观 察 总 结 的 重 点 是 在 药 物 引 起 异 常的指 标 的研 究和 分 析 ， 而 总体 变化 虽 然 对 在 反 映 药 物 的 总体 安 全 性指标的变化趋势有意义， 但多不是 安全性观察和研究的重点。应以正常 与否为标准 ， 进行治疗前后的统计分 析 。 4 对安全性检查的结果说明时， 有的总结资料仅
10、仅说 明了安 全性 方 面存在 的问题 ，但未说明是治疗组 还是对照组 ，在临床试验 总结 中一 定 要 注 意说 明是 治 疗 用 药还 是 对 照 药物的安全性检查结果 ，应该注意 的是临床研 究的 目的主要是观察治 疗组 ( 试验 药物 ) 的药物的安全性 ， 同时可 以通过与对照药物在安全性 方面 的 比较 ， 说 明治疗 组 与对 照 组在 安全性方面 的优势 ， 因此， 应该 以分 析和说明治疗组观 察药物的安全性 为重 点。 5 对出现安全性异常的患者的分 析应该注意客观和科学。有的资料一 概 把 异 常不 超 过正 常值 的 2 0 均认 为 属于正 常波动是 不恰 当的。 因
11、为确 塑 速 坛 定 正 常值 范 围 时 就 已考 虑 了绝 大 部 分受检人群的波动情况并经统计学 计算得出的 ， 因此不能再在此基础上 增加波动 范 围。 当然也 不是说 超过正 常范围就一定有临床意义， 需要根据 具体 的指 标 并 结合 各 医院化 验设 备 、 人员、 疾病的人群特征 等多方面情况 来 综 合 分 析 。例 如 体 温 变化 达 到 了 3 7 X 2 0 = 7 4， 显然 是不可 能 的 ， 以此 变 化做 正 常波 动 更是 不可 想象 的 ， 又 如把白细胞 ( WB C) 计数每立方毫米 在 1 2 0 0 0以下 均 作 为正 常显 然 也 不 太合 适
12、。 6 对安全性检查的具体指标未进 行具体说明。需要在临床试验总结中 对安全性检查的具体指标进行说明， 如肝 、 肾功能 ， 应该 说明具体的化验 指标 ， 如血肌酐、 尿素氦等， 血常规 中 包括的指标， 如红细胞、 血小板、 白细 胞 等。 7 在对临床研究中出现的安全性 检查异常与应用药物的关系中， 临床 总结资料往往在无法找出解释 形成 的 异 常原 因时 ， 笼统 地 定 为 “ 可 能 与 药 物有 关”的结 论 ， 这 也是 不科学 的 。 我们认 为出现安全性检查异常时 ， 首 先应该认真分析病例的具体情况 ， 在 确 定确 实无法找到安全性异常的解 释原因时， 也要客观科学地
13、分析和说 明， 在没有证据的情况下 ， 既不能 贸 然 作 出 “ 与 药物 无 关 ”的 结论 ， 也 不 能 一概 确 定 为 “ 可 能 与药 物有 关 “的 结 论 。 药物的安全性，以及与此相关的 利益风险评估，是我们评价一种 药 品有 无 上市 价值 的 重要依 据 之一 。 这 关 系到 药 物 上 市 后 的 百 姓 用 药 安 全 ， 以及生 产企业 的长远利 益。客观 、 真实地观察和记录安全性 方面的结 果 ， 并对其进行科学分析 ， 是一个合 格临床研究的必要条件， 也是临床研 究人员的责任。今年 ， 国家启动了 “ 食 品药 品放 心工程 ”，我们 将 更加 重视 临床试验中对药品安全性的研究、 观 察 、 总结和评价。希望新药申办人也 予以足够 的重视 。 ， o
