肿瘤的转移与侵袭

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1、侵袭与转移-肿瘤防治的关键方伟岗北京大学医学部2009.4World Cancer Report (2008) 2008年新发生肿瘤病人1240万，死亡760万 除皮肤癌以外，最常见肿瘤为： v发病：肺癌, 乳腺癌, 大肠癌 v死亡：肺癌, 胃癌, 肝癌 在过去30年中翻一番 预计2000-2020年间翻一番， 至2030年为3 倍 （共有7500万，其中新增2700万，死亡1700万）。前十位恶性肿瘤死亡率(合计)顺位2004-20051990-19921973-19751 肺癌30.83 胃癌25.16 胃癌19.54 2 肝癌26.26 肝癌20.37 食管癌18.83 3 胃癌24.7

2、1 肺癌17.54 肝癌12.54 4 食管癌15.21 食管癌17.38 肺癌7.09 5 结直肠癌7.25 结直肠癌5.30 子宫颈癌5.23 6 白血病3.84 白血病3.64 结直肠癌4.60 7 脑瘤3.13 子宫颈癌1.89 白血病2.72 8 女性乳腺癌2.90 鼻咽癌1.74 鼻咽癌2.32 9 胰腺癌2.62 女性乳腺癌1.72 女性乳腺癌1.65 恶性肿瘤总计169.19 恶性肿瘤总计134.91 恶性肿瘤总计96.31 5年生存率乳腺癌: 早期诊断: 98% 局部播散: 83% 远处转移: 26%前列腺癌: 早期诊断: 100% 远处转移: 33%大肠癌Jemal A.

3、CA Cancer J Clin 2007;57:4366.关键问题 肿瘤致死的主要是恶性肿瘤 恶性肿瘤致死的主要原因是其能够侵袭和转移 目前对侵袭和转移的认识尚不全面，治疗方法不够成熟CA Cancer J Clin 2008美国肿瘤学会 (ACS) 制 定的目标是：1992 2015年间将肿瘤发生率 降低 25% . 淋巴路转移淋巴路转移血行转移血行转移种植性转移: 腹膜及胸膜表面的转移。 卵巢癌，胃癌， 肺癌肿瘤转移的器官亲和性 机体内最常见的转 移靶器官包括: 肺 (2054%) 肝 (3070%) 骨 (20%) 脑 (1572%) 肾上腺 (1050%) 如果仅限于乳腺,前 列腺,

4、肺, 甲状腺癌 则骨转移高达 70% 胃癌转移至双侧卵巢Langley RR and Fidler IJ. Endocrine Rev 2007 原发部位肿瘤细胞脱离原发瘤侵袭穿越基底膜并向周围间质浸润 性生长穿越局部毛细血管 / 淋巴管壁进入管腔与血小板聚集或形成小瘤栓, 随血液 / 淋巴液运输到达靶器官毛细血管床, 与该部位的 血管 / 淋巴管内皮细胞发生粘附穿越管壁和基底膜进入周围间质不断增殖形成转移瘤.转移的基本过程Cascade of Tumor MetastasisInteractions between tumor cells and host microenvironment

5、are key determinants in tumor metastasis cascade. Liotta L. (2001) Nature The conceptual framework of metastasis Albini A, et al. Cancer Metastasis Rev (2008)Frontier of Tumor InvasionZigrino P. Biochimie 87 (2005)Kopfstein L. Cell. Mol. Life Sci. 2006 Contribution by the tumor microenvironment Key

6、steps in cancer metastasisBoth host factors and tumor cell contribute to these keysteps in metastasisAdhesion Molecules黏附分子adhesion molecules implicated in tumor metastasisBacac M. Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2008.Cell adhesion molecule superfamilyWary KK Cell Communic Signaling 2005CAMs involved

7、in colorectal liver metastasisK.A. Paschos, et al., Cell. Signal. (2009) Loss of adhesion Regulation of proteinase synthesis Survival in blood stream Organ-specific metastasisAdhesion metastasisProteolysis and ECM degradation基质降解降解ECM的蛋白水解酶脯肽酶糖苷酶丝氨酸蛋白酶半胱氨酸蛋白酶天冬氨酸蛋白酶基质金属蛋白酶（MMP)Matrix Metalloproteina

8、ses (MMPs)MMP function in tumor progressionNat Rev Cancer 2002TIMPs的抑制作用 Tissue Inhibitor of Metalloproteinases TIMP-1，-2，-3，-4 TIMPs可以同MMPs家族的多数成 员形成紧密结合的非共价键的抑 制性复合物，从而起到抑制MMPs 的作用。 MMPs和TIMPs既相互作用又保持 着动态平衡。两者之间的比例失 衡对肿瘤恶性表型起着关键性作 用之一。 TIMP-1MMP-3MMP 抑制剂作为抗转移靶点，已经有20多年历史，已进入第 三代。目前临床实验结果并不理想。Plasm

9、inogen Activator (PA) Systemmigration细胞游走Different strategies of tumor invasion Yilmaz M 2007 protease- dependent angiogenesis肿瘤血管生成血管生成的调节是动态平衡的肿瘤血管生成抑制剂的临床应用到目前为止, 肿瘤 血管生成抑制剂的临 床实验尚未取得预期 效果.但这并不意味着 肿瘤血管生成抑制剂 的失败.修改应用策略 及选择适宜的病人可 能会取得更好的临床 效果.肿瘤细胞在靶器官的附着及生长 是肿瘤侵袭转移全过程的限速步骤Aguirre-Ghiso JA. Nat Rev

10、Cancer 2007肿瘤细胞在靶器官的休眠Metastasis-associated genes肿瘤转移相关基因Cancer Biol Ther 2005Metastasis suppressor genes suppress metastasis multiple steps in the processHORAK CE. APMIS 2008KISS1 Kai1 MKK4/7 Nm23-H1NM23-H1与肿瘤转移 负相关：黑色素瘤，肺癌，乳腺癌，卵巢癌，肝癌，前列腺癌 ，结肠癌（？），上尿道癌，喉癌，等。 正相关：淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，白血病，胰腺癌。 无关：直肠癌，鼻咽癌，等。Ne

11、w concept oforgan-specific metastasis“pre-metastatic niche”“Seed and Soil” theory By Paget S.The distribution of secondary growth in cancer of the breast Lancet, 1889Seed: tumor cell with metastatic potential Soil: microenviromentKaplan, Cancer Res 2007Pre-metastatic NichePremetastatic niche conditi

12、oningBidard FC. Cancer Metastasis Rev (2008)肿瘤骨转移(1) 骨组织是体内第三个最易发生肿瘤转移 的器官，仅次于肺和肝。 最易发生骨转移的肿瘤包括： 乳腺，肺，前列腺，甲状腺，肾等 （多发 性骨髓瘤） 癌比肉瘤更易发生骨转移 中轴骨（脊柱，骨盆，肋骨等）比末 端骨更易发生骨转移 疼痛，病理性骨折及高钙血症是骨转移 主要临床表现，也是病人主要临床并发 症肿瘤骨转移概况（2） 具有成骨性转移，溶骨性（破骨性）转移及混合 性三种形式 乳腺癌以溶骨性转移为主，因此临床病理性骨折 多见 前列腺癌以成骨性转移为主，临床病理性骨折 25 肺癌以溶骨性转移为主，但由

13、于生存期短，临床 病理性骨折相对少见骨转移的临床并发症 骨髓被破坏而引起的贫血和易感染 骨增生造成的疼痛，病理性骨折，脊髓 压迫及瘫痪双膦酸盐对骨转移的治疗作用 可附着在骨羟基磷灰石结 晶表面，取代骨基质的焦 膦酸盐，抑制破骨细胞诱 导的骨吸收 抑制破骨细胞生成（前体 破骨细胞） 抑制破骨细胞活化（未成熟 成熟） 直接抑制破骨细胞活性 抑制肿瘤细胞对骨基质的 黏附与侵袭 抑制肿瘤细胞增殖，促进 凋亡大肠癌转移 约1/4 病人初次就诊时已有肝转移 有无肝转移决定病人生存期 不能及时治疗, 肝转移病人平均5个月内死亡 , 没有5年生存者. 即使只有单个转移灶, 也能决定病人的生存结直肠癌肝转移临床

14、治疗的进步 外科手术切除肝转移灶: 已成为标准治疗手段 5年生存率达到25-40%, OS 30-40个月 Memorial SloanKettering Cancer Center 报告年以 上生存者为 Tomlinson JS, et al. J Clin Oncol 2007; 25:4575. Unresectable to resectable 新的化疗及生物治疗方法 中位总生存(median overall survival): 20 个月 Targeting TGF-b signaling in liver metastasis of colon cancer. B. Zhang

15、 et al., Cancer Lett. (2009)早期转移癌的检测及 临床预后判断Early detection of metastasis andpridiction of prognosis前哨淋巴结活检 骨髓穿刺 活检利用芯片技术进行 转移癌表达谱研究转移是肿瘤进展过程中 的早期事件 microarray and CGH studies Bacac M. Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2008器官特异性转移目前至少已经在 乳腺癌中发现,转移 到肺,骨,脑等器官的 肿瘤细胞其基因表达 谱有明显区别,其中 某些基因可能在肿瘤 细胞向哪个器官转移 时起决定作用. Horak C, Cancer Cell (2005)转移癌的临床治疗（经典 ） 手术切除 肺转移: 骨肉瘤, 大肠癌, 肾癌 脑转移: 非小细胞肺癌, 乳腺癌, 黑色素瘤 肝转移: 大肠癌 放射治疗 化疗转移癌的临床治疗（新方法） 靶向治疗 生物治疗 免疫治疗 基因治疗综合治疗，个性化治疗是方向Stage-specific targeting of the metastatic microenvironmentpre-metastaticmicrometastaticmacrometastaticPsaila B. Nat Rev cancer 2009