肝硬化腹水、自发性细菌性腹膜炎、

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1、 EASL 临床实践指南肝硬化腹水、自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征的处理东风公司总医院感染科刘彦威CC肝硬化腹水肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎自发性细菌性腹膜炎肝肾综合征的处理肝肾综合征的处理 腹水是肝硬化最常见的并发症，在其病程中，约60 的 代偿期肝硬化患者在10 年内发生腹水【 1 。腹水仅在门脉 高压形成时才会出现2 ，主要与无法排泄适量的钠进入尿 液有关，从而导致正钠平衡。大量证据表明，肝硬化患者肾钠 漪留继发于内脏动脉血管舒张，随动脉和心肺容量受体激活导 致有效动脉血容量下降，以及血管收缩神经和钠漪留系统（交 感神经系统和肾素一血管紧张素一醛固酮系统）稳态激活。肾 钠漪留引起细胞外液

2、体量增加以及腹水和水肿的形成【 35 。肝硬化患者腹水的发生与不良预后以及生活质量的受损有关 6 , 7 。因此，腹水的患者一般应考虑转诊行肝移植。由 于成功的治疗可以改善转归和症状，处理肝硬化患者的腹水就 有明确的理由。在2008 一2009 年期间，欧洲肝脏研究学会（ ASL ）理事会 选择的一个专家小组举行了若干次会议，讨论并撰写了这些指南。 指南根据从pubMed 检索到的已发表研究文献而撰写。指南中提及 的证据和推荐意见按照GRAO 系统（推荐分级的评估，制定与评 价）进行分级。 证据强度分为3 种水平：A，高；B，中；C，低质量证据，同时推荐意见分为2 种：强与弱 （见表1）。腹水

3、患者的评估 大约75的西欧或美国腹水患者有肝硬化这一基础病因。至于其余的患者 ，腹水可由恶性肿瘤，心脏衰竭，结核，胰腺疾病，或其他各种病因所至 。 腹水诊断 腹水患者的初步评估应包括病史，体格检查，腹部超声，肝功能，肾功能 ，血、尿电解质以及腹水分析。 国际腹水俱乐部建议；无并发症的腹水，其治疗选择应与基于量化标准（ 见表2）的腹水分级相联系，当前指南的作者同意这一建议。无并发症的腹水所有腹水患者在治疗之前，必需行诊断胜腹腔穿刺 术，并获取适量的腹水进行分析，以排除肝硬化之外的 腹水其它病因，同时排除肝硬化自发胜细菌胜腹膜炎（ S 即）。当临床肝硬化诊断不清时，通过血清一腹水白 蛋白梯度（SA

4、AG ）可以很容易地将门脉高压胜腹水与 其它原因所致的腹水区别开来。如果SAAG 多119 / dl （或1 19 / L ) ，腹水可归因于门静脉高压，这有大约97 的准确胜8 , 9 。由于腹水总蛋白浓度低于1 59 / L 的患者有增长的S 即风险，应测定腹水总蛋白浓度以评 估S 即风险【 10 。应获取中胜粒细胞计数以排除S 即【 10 。所有患 者应在床旁将腹水接种至血培养瓶中( 1 Oml ）。当诊断 不清或临床疑是胰腺疾病，恶胜肿瘤或结核病时，应行 其它试验如淀粉酶，细胞学，聚合酶链反应和分枝杆菌 培养811 。推荐意见：所有新发2 级或3 级腹水，以及所有腹水恶化或有任何肝 硬

5、化并发症的住院患者，应行诊断性腹腔穿刺术压evelAI ) 应行中性粒细胞计数和腹水培养（在床旁接种至血培养瓶 中），以排除细菌性腹膜炎( LevelAI ) 测定腹水总蛋白浓度是重要的，这是由于腹水蛋白浓度低 于159 / L 的患者发生sBp 的风险增加（L evelAI ) ，并且可 从预防性抗生素治疗中受益（L evelAI ) 当临床肝硬化诊断不清，或者肝硬化患者疑是非肝硬化性 腹水时，测定血清一腹水白蛋白梯度有帮助（L evel A2 ) 肝硬化腹水形成表明预后不良。1 年的死亡率大约为40 % ，两年为 50 % 7 。预后不良最可靠的预测指标包括：低钠血症，低动脉 压，血肌配高

6、和低尿钠【 7 , 12 。这些参数并未包括在CTP 评分 中，仅血肌配包含在终末期肝病模型（MEL 。）评分当中。此外， 由于在肝硬化中，用于估计肾小球滤过率的血肌配有其局限胜【 13 ，在腹水患者这些评分可能低估了死亡风险【 14 。因为在部分 国家分配肝移植是基于M ELO 评分，在移植名单上腹水患者可能并 未得到足够的重视，因此，需要改进的方法以评估腹水患者预后。推荐意见 由于肝硬化患者2 级或3 级腹水的形成与生存率下降有关，肝移植应 视为一种潜在的治疗方案（L evelBI 腹水患者的预后肝硬化腹水患者其它肝病并发症风险高，包括顽固性腹水，SBP， 低钠血症或肝肾综合征(HRS)。

7、缺乏这些腹水相关并发症，则该腹 水为无并发症腹水11。 1 级或少量腹水 目前尚无1 级腹水自然史方面的资料，也不清楚1 级或少量腹水患 者发展为2 或3 级腹水有多快。 2 级或中量腹水 中量腹水患者可在门诊治疗，而不需要住院，除非他们有其它肝硬 化并发症。大部分患者肾钠排泄并无严重受损，但钠排泄相对低于 钠的摄入。治疗目标是，拮抗肾钠潴留，以达到负钠平衡。这可通 过减少钠摄入和服用利尿剂增加肾钠排泄来进行。虽然采取直立体 位激活钠潴留系统和轻微损害肾灌注15，但不建议被迫卧床休息 ，因为还没有临床试验评估，是否如此做能改善腹水药物治疗的临 床疗效。无并发症腹水的处理大约10-20的肝硬化腹

8、水患者通过减少饮食钠盐摄 入可达到负钠平衡，特别是那些新发腹水的患者 16,17。目前尚无比较限钠摄入与非限钠摄入的临床 对照试验，并且比较不同限钠摄入方案的临床试验结 果仍有争议17,18。尽管如此，目前的观点认为，饮 食钠盐摄入应适量受限（约80-120mmol/天）。更严 格的饮食钠盐含量减少并不必要，而且由于其可能削 弱营养状况甚至有潜在的危害。没有资料支持在既往 无腹水的患者中预防性限钠。仅在稀 释性低钠血症患者应限制液体的摄入。限钠适量限制钠盐摄入是腹水治疗的重要组成部分（钠摄 入80-120 mmol/d，相当于钠4.6-6.9 g /d）(Level B1)，这大体相当于避免预

9、先准备的饭菜添加钠盐饮 食。没有足够的证据推荐卧床休息作为腹水治疗的一部分 。没有资料支持在有正常血清钠浓度的腹水患者限制 液体(Level B1)推荐意见证据显示，肝硬化腹水患者肾钠潴留主要是由于 近端和远端肾小管钠重吸收增加，而不是钠负荷滤出 减少19,20。近端肾小管钠重吸增加的介质尚未完全 阐明，而沿远端肾小管钠重吸收增加主要与醛固酮增 加有关21。在腹水治疗中醛固酮拮抗剂较袢利尿剂更为有效 ，是首选的利尿剂22。醛固酮通过增加主细胞管腔膜 对钠的渗透性和基底外侧膜Na/ K ATP酶泵的活性来刺 激肾钠重吸收。因为涉及细胞质受体和核受体的相互 影响，醛固酮的效应较为缓慢，醛固酮拮抗剂

10、的剂量 应每7 天增加。在集合管起利尿作用的阿米洛利疗效 较醛固酮拮抗剂差，仅用于那些醛固酮拮抗剂治疗有 严重副作用的患者23。利尿剂腹水治疗中一个长期存在的争论是，是否醛固酮拮抗剂应 单独治疗还是与袢利尿剂（如速尿）联合使用。两项研究评估了那种为最好的治疗方法：或者每7 天逐步 增加醛固酮拮抗剂剂量(100 mg/天到 400 mg/天，每次增加100 mg/天)，仅在对大剂量醛固酮拮抗剂无应答的患者加用速尿(40 mg/天到 160 mg/天，每次增加40 mg/天) ，或者治疗起始即联 合醛固酮拮抗剂和速尿治疗(无应答患者每7 天增加100 mg/天 和 40 mg/天；直至400 mg

11、/天和160mg/天) 24,25，这些研究 显示不一致的研究结果，这可能与研究中患者人群差异有关， 特别是，包括在这2 项研究中首发的腹水患者的百分比26。从这些研究中可推断出：联合醛固酮拮抗剂和速尿的治疗 方案，用于复发的腹水患者而不是首发的腹水患者最为适当， 后者从治疗开始就仅用醛固酮拮抗剂（螺内酯100mg/天），每 7 天逐步增加直至400mg/天。所有患者的利尿剂剂量均应加以 调整，达到无周围水肿的患者体重下降不超过0.5 kg/天，有周 围水肿的患者不超过1 kg/天，以防止利尿剂诱导的肾功能衰竭 和/或低钠血症27。腹水动员后，应减少利尿剂用量，维持患 者轻微或无腹水状态，以避

12、免利尿剂诱导的并发症。酒精性肝 硬化患者戒酒是控制腹水的关键。使用利尿剂可与部分并发症如肾功能衰竭，肝性脑病 ，电解质紊乱，男性乳房发育和肌肉痉挛有关20-29。利 尿剂诱导的肾功能衰竭最为常见，这是由于血管内容量损 耗所致，通常是过度利尿治疗导致的结果27。传统上考 虑利尿治疗是肝性脑病诱发因素之一，然而作用机制尚不 清楚。如患者单独使用袢利尿剂治疗可发生低钾血症。醛 固酮拮抗剂或其它保钾利尿剂治疗可出现高钾血症，特别 是在有肾损害的患者。低钠血症是利尿剂治疗另一种常见 的并发症，低钠血症处于何种水平应停用利尿剂尚有争议 ，然而，大多数专家同意；患者血清钠降低至小于120- 125 mmol

13、/ L 时应暂时停止利尿剂。随醛固酮拮抗剂的使 用，常见男性乳房发育，但通常不需要停药。最后，利尿 剂可引起肌肉痉挛28,29，如痉挛严重，应减少或停用利 尿剂，输注白蛋白可缓解症状29。在利尿剂治疗第1 周期间，很大一部分患者出现利尿 剂诱导的并发症24。因此，在此期间应经常监测血肌酐 ，钠，钾浓度。不需要常规检测尿钠，除非是无应答者， 则其尿钠可对利尿剂治疗有应答的钠提供评估。利尿剂治疗的并发症推荐意见 首发的2 级（中量）腹水患者应接受一种醛固酮拮抗剂治疗，例如单独安体舒通 ，起始100mg/天，如无应答，每7 天（每次100mg）逐步增加直至最大剂量 400mg/天 (Level A1

14、)。 醛固酮拮抗剂无应答的患者，定义为每周体重下降小于2 kg，或出现高钾血症的 患者。则应加用速尿，从40mg/天逐步增加直至最大剂量160mg/天（每次40mg） (Level A1)。应经常行临床及生化检测，特别是在治疗的第1 个月期间 (Level A1) 复发的腹水患者应予以醛固酮拮抗剂 + 速尿联合治疗，如上所述，根据应答情况 ，相 继增加药物剂量 (Level A1) 利尿剂治疗期间，推荐无水肿患者体重下降最大为0.5 kg /天，水肿患者为1 kg / 天(Level A1) 长期治疗的目标是；以最低剂量的利尿剂维持患者在无腹水状态。因此，一旦腹 水已基本解决，应尽可能减少利尿

15、剂用量及随后终止其使用(Level A1) 有肾损害，低钠血症或血清钾浓度紊乱的腹水患者，开始利尿剂治疗应慎重，并 应密切进行临床及生化监测。至于肾损害和低钠血症，其严重程度到达何种水平不 应开始利尿剂治疗，目前尚无良好的证据。开始利尿剂治疗前，应纠正血清钾水平 。明显肝性脑病的患者一般禁用利尿剂治疗 (Level B1) 如有严重的低钠血症（血清钠120 mmol/L），进行性肾功能衰竭，肝性脑病恶 化或丧失机能的肌肉痉挛，应停止所有利尿剂 (Level B1) 如有严重的低钾血症(3mmol/L) ，应停用速尿。如出现严重的高钾血症（6 mmol/L）应停用醛固酮拮抗剂 (Level B1

16、)3 级或大量腹水3 级腹水患者首选腹腔穿刺大量放液（LVP）治疗。在3 级腹水患者当中 比较LVP 与利尿剂治疗的主要研究发现总结如下30-36 ：(1) LVP 联合 白蛋白输注较利尿剂更为有效，且显著缩短住院时间；(2) LVP + 白蛋白 较利尿剂更为安全，在大多数研究中，与那些利尿剂治疗患者比较， LVP 治疗患者低钠血症，肾损害，肝性脑病发生率低；(3) 就再入院或生 存率而言，两种治疗方法之间并无差异；(4) LVP 操作过程安全，局部并 发症如出血，肠穿孔风险极低37。大量放腹水与循环功能障碍有关，其特征为有效血容量减少，称为腹腔 穿刺术后循环功能障碍(PPCD) 31,36,38。许多不同的证据表明，肝硬 化患者这种循环功能障碍和/或激活以维持循环稳态的机制有不利影响。 首先，循环功能障碍与腹水迅速重新积聚有关35。其次，约20的这 些患者发生肝肾综合征（HRS）和/或