补体分子及其生物学效应

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1、 补体分子 及其生物学效 应第一节 概述(1870-1961) (1854-1915) b19世纪末，在发现体液免疫后不久，Bordet 即证 明，新鲜血清中存在一种不耐热的成分，可辅助 特异性抗体介导的溶菌作用。由于这种成分是抗 体发挥溶细胞作用的必要补充条件，故被Ehrlich 称为补体（complement,C）。b定义：补体是存在于人和脊椎动物血清与组织液 中一组经活化后具有酶活性的蛋白质的总称，又 称为补体系统。 一、补体系统的组成b1 补体的固有成分：指存在与体液中、参 与补体活化级联反应的补体成分。如： C1C9b2以可溶性或膜结合形式存在的补体调节 蛋白。如：C4bpb3介导补

2、体活性片段或调节蛋白生物学效 应的受体。如：C3bR二 、补体系统的命名 b参与补体系统经典激活途径的固有成分，按其 被发现的先后分别命名为C1（q、r、s）、 C2C9;补体活化后的裂解片段，以该成分的符 号后附加小写英文字母表示，如C3a、C3b等； 具有酶活性的成分或复合物，在其符号上划一 横线表示，如C3bBb；灭活的补体片段，在其符 号前加英文字母I表示，如iC3b。b补体系统的其他成分以英文大写字母表示，如 B因子、D因子、H因子、P因子等；b补体调节蛋白以其功能命名，如C1抑制物、C4 结合蛋白等；三、补体系统的理化性质b多数属球蛋白，少数属或球蛋白；b各补体成分的分子量及血清含

3、量不一， C3含量最高；D因子最低。b分子量最大的是C4bp；最小的是D因子。b补体含量最丰富的动物是豚鼠。b均对热敏感，5630分钟即可灭活。b主要由肝细胞、巨噬细胞等细胞产生。四、补体系统的基本特 征b含量相对稳定性b激活的连锁反应性b效应的放大性b作用的两面性b反应的局限性b性质的不稳定性五、几种重要补体成分的 结构bC1q的结构b每一个C1q分子必须同 时与两个以上Ig分子的 FC段结合才能活化。IgM激活补体的能力 强于IgG。C1qNC蛋白酶活性区SSC1rC1rNCSSC1sC1r、C1s分子结构结构图 chain chain参与C3和C5 转化酶的形成过敏毒素结构图参与C3和C

4、5转化 酶的形成过敏毒素补体C3的裂解图B因子结构及其功能b B因子为存在于血清的单链糖蛋白。D因子Ba（234aa）Bb（505aa）NC蛋白酶活性区C3bC3bBb（C3转化酶）C5结构示意图C5为2肽链结构，分别为、链。S SC5转换酶C5aC5b过敏毒素参与攻膜复合体的形成C9, 穿孔素(Perforin)C9和穿孔素结构类似，均为单链结构, N端以亲 水性氨基酸为主，C端均以疏水性氨基酸为主 。被活化后形成管状结构的多聚体，由10个以 上的单体分子组成，可通过其疏水性的C末端 插入细胞膜，导致细胞溶解。NC亲水区疏水区MBL结构示意图依据补体激活过程的起始顺序不同，可分为三条途 径：

5、 1由抗原-抗体复合物结合C1q启动激活的途径经典激活途径 （ classical pathway）; 2由MBL等结合至细菌启动激活的途径，凝集素途径 ； 3由病原微生物等提供接触面，而从C3开始激活 旁路途径（alternative pathway）. 共同的末端通路（terminal pathway），即膜攻击复 合物（membrane attack complex MAC）的形成及其 溶细胞效应第二节 补体系统的激活一、补体活化的经典途径（classcial pathway） b激活物与激活条件b免疫复合物（IC）是经典激活途径的主要激活物 ，其触发C1活化的条件为： bC1仅与IgM

6、的CH3区或某些IgG亚类的（IgG1、 IgG2、IgG3）的CH2区结合才能活化b游离或可溶性抗体不能激活补体，只有抗原抗 体复合物（Fc段发生构象改变）才能触发补体激 活。抗原抗体复合物C1qrs C1qrsC4 C4b C4b2b （经典途径 C3转化酶） C3C3b C3aC5b6789 C5b678C5b67 C5b C5C4b2b3b (MAC) （经典途径C5转化酶）C5aC2aC4aC2 C2b+二、补体活化的凝集素途径（lectine pathway） 病原微生物入侵 巨噬细胞、中性粒 细胞 TNF-、IL-1、IL-6 急性期反 应( acute phase respon

7、e ) 肝脏合成 急性期蛋白 （ 包括参与补体激活的甘露 聚糖结合凝集素MBL和C反应蛋白）MBL（mannan-binding lectine) 纤维胶凝蛋白（ficolin） 三、补体活化的旁路途径（alternative pathway ） b某些细菌、革兰氏阴性菌的内毒素、酵 母多糖、凝聚的IgA和IgG4以及其他哺乳 动物细胞可为补体的级联激活反应提供 接触表面。b不需通过C1q的活化，不依赖于特异性抗 体的形成。（在感染早期为机体提供有 效的防御机制）经典途径或 自发产生C3bC3bBbC3bBbPB因子D因子备解素PC3C3b C3a放大机制放大机制C3bnBbBa补体活化的共同

8、末端效应b全部三条补体活化途径均可形成C5转化酶，裂 解C5，这是级联反应最后一个酶促步骤；此后 的过程只涉及完整蛋白成分的结合与聚合，并 形成两类末端产物（根据激活发生的部位不同 ）：脂质双层 C59（膜攻击复合物，MAC）血清 SC5b7、SC5b8、SC5b9（与S 蛋白形成亲水的、无溶细胞活性的复合物） MAC的组装b C5a C5转化酶 C5b+C6+C7 C5b67（ 插入脂质双层中）+C8 C5b678+多 聚C9 （即MAC）bMAC效应机制： MAC在膜上形成小孔使小的可溶性分子、离子、 水分子可以自由透过胞膜，胞内渗透压降低，细 胞溶解；此外，还可导致致死剂量的钙离子被动

9、弥散至胞内，最终导致细胞死亡。*三条途径的不同点*三条途径的相同点b都需要C3参与b都需要激活物质的激活b都经过共同的末端效应b最终发生的生物学效应相同第三节 补体活化的调控b一、补体的自身调控补体激活过程中生产的某些中间产物极不稳 定，成为级联反应的重要自限因素。触发补体活化的表面也有一定的要求。二、补体调节因子的作用b作用：平衡补体的激活与抑制，从而既 防止对自身的伤害，又有效的杀灭外来 病原体。b分类（根据作用特点不同）： 防止或限制补体在液相中自发激活的抑制剂； 抑制或增强补体对底物正常作用的调节剂； 保护机体组织细胞免遭补体破坏作用的抑制剂。（一）经典途径的调节b1 . C1 抑制分

10、子（C1 inhibitor,C1INH） C1INH可与活化的C1r和C1s以共价键结合 成稳定的复合物，使C1r和C1s失去酶解正 常底物的能力。其次，C1INH还可有效的 将与IC结合的C1大分子解聚，并可明显缩 短C1的半寿期。2 . 2 .抑制经典途径抑制经典途径C3C3转化酶形成转化酶形成（1）C4结合蛋白（C4 binding protein,C4bp)与补体受体1（complement receptor 1，CR1：均可与C4b结合并完全抑制C4b与C2结合，防止经典途径C3转化酶的组装，并加速其分解。 （2）I因子：可裂解C4b为C4c与C4d；也可降解C3b。 （3）膜辅助

11、蛋白（MCP）：可作为辅助因子促进I因子介导的C4b裂解。 （4）衰变加速因子（DAF）：可同C2竞争与C4b的结合，从而抑制C3转化酶的形成并促进其分解。（二）旁路途径的调节1.抑制旁路途径C3转化酶的组装：H因子可与B因子或Bb竞争结合C3b，进而使C3b被I因子酶解失活；CR1和DAF也有类似作用。 2.抑制旁路途径C3转化酶的形成：I因子可将C3b水解为无活性的iC3b；H因子、CR1和MCP均可辅助I因子的上述作用。 3.促进已形成C3转化酶解离：CR1和DAF可促进Bb从已形成的旁路途径C3转化酶中解离。 4.对旁路途径的正性调节作用： P因子与C3bBb结合，可延长旁路途径C3转

12、化酶的半寿期。（三）膜攻击复合物形成的调节1.同源抑制因子（HRF）或称为C8（C8bp）可干扰C9与C8结合 2.膜反应性溶解抑制物（MIRL）即CD59，可阻碍C7、C8与C5b6复合物结合。抑制MAC形成，保护正常细胞免遭补体溶细胞作用的最重要因子。第四节、补体受体b补体系统被激活后，可产生一系列具有重 要生物活性的片段。这些活性片段通过同 细胞表面的特异性受体结合而发挥作用。 目前已知的补体受体有10种以上，按其功 能可分为三类：共价结合于活性表面的 C3裂解片段的受体；可溶液性C3a/C4a与 C5a片段受体，它们介导补体激活的炎症效 应；调节补体级联反应的受体包括H因子 、MCP（

13、膜辅助蛋白）、DAF（衰变加速因 子）等分子的受体等。共价结合于活性表面的共价结合于活性表面的C3C3裂解片段的受体裂解片段的受体CR1的功能 （CD35）（1）抑制补体活化bCR1与C3b或C4b结合后，可促使C3转化酶（ C3bBb或C4b2a）降解，还可促进I因子对C3b和 C4b的裂解作用，起到类似于H因子的作用。 （2）清除循环免疫复合物b带有C3b的免疫复合物与红细胞的CR1结合后， 可随血流到肝脏，在那里被清除，或者促进吞 噬细胞对免疫复合物的吞噬作用。在系统性红 斑狼疮病人，可出现红细胞表面先天性和后天 性的CR1数量减少，与其发病有密切关系。b（3）促进吞噬细胞的吞噬b（4）

14、免疫调节bCR1在B细胞发育的早期阶段即出现，大约15- 50%前B细胞，64-80%的未成熟B细胞和几乎所 有成熟B细胞都有CR1，浆细胞无CR1。CR1对B 细胞的分化可能有促进作用。基因敲除实验证 明，CR1基因缺陷小鼠表现为B细胞对TD抗原反 应低下，证明CR1对于B细胞功能具有重要作用CR1的清除免疫复合物效应CR2的功能 (CD21) 单链C3d受体，结合C3d，C3dg，EBVb CR2主要存在于成熟B细胞和树突状细胞，某些 单核细胞、K细胞、胸腺细胞也表达少量CR2。b功能：b调节B细胞活化b 介导EBV感染b 结合免疫复合物，促进吞噬作用b CR2缺陷小鼠B细胞数量减少 CR3 (CD11b/CD18) 双链整合素2亚家族成员，结合iC3b，参与炎症反应第五节 补体的生物学作 用b一、补体介导的溶菌、溶细胞作用 1*机体抵抗病原微生物、寄生虫感染的重要防御机制对G+溶解作用弱，对G-溶解作用强。可能机制：G+细胞壁结构复杂，且缺乏补体的的底物-脂质双层膜。 2*某些病理情况下，可介导自身细胞溶解，导致组织损伤与疾病。二、补体活性片段介导的生物学 效应b