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1、RSA的免疫学研究进展T淋巴细胞 T淋巴细胞（T lymphocyte）即胸腺依赖淋巴细胞 （thymus dependent lymphocyte），亦可简称T细 胞，来源于骨髓中的淋巴样前祖细胞，在胸腺中发育成熟。T细胞可介导适应性细胞免疫应答，在 TD-Ag 诱导的体液免疫应答中亦发挥重要的辅助 作用。 成熟的T细胞只能表达CD4或CD8分子，即CD4+T细 胞或CD8+T细胞。CD4和CD8分子的主要功能是辅 助TCR识别抗原和参与T细胞活化信号的传导。 CD4+T细胞活化后，分化的效应细胞主要为Th细胞 。而CD8T细胞活化后，分化的效应细胞为Tc（ CTL）细胞，具有细胞毒作用，可
2、特异性杀伤靶细 胞.T淋巴细胞亚群 根据所处的活化阶段，T细胞可分为初始T细胞（ naive T cell）、效应T细胞（effector T cell）和记忆 性T细胞（memory T cell）。 根据是否表达CD4或CD8分子，T细胞可分为CD4+T 细胞和CD8+T细胞。 根据其免疫效应功能，T细胞可分为辅助性T细胞 （help T cell，Th）、细胞毒性T细胞（cytotoxic T cell，Tc或CTL）、调节性T细胞（regulatory T cell ，Tr）等。辅助性T细胞 辅助性T细胞（Helper T cells , Th），具有协 助体液免疫和细胞免疫的功能。T
3、h细胞又 被称为CD4+细胞，因为其在表面表达 CD4(cluster of differentiation 4)。 可分为Th1细胞、Th2细胞和Th3细胞等 , TH1 细胞主要作用于细胞免疫，而TH2细胞与细 胞外免疫反应有关。 Th1细胞主要分泌IL-2、IFN-r、TNF-a,具有免 疫杀伤作用 Th2细胞主要分泌IL-4、 IL-5、 IL-10，具有免 疫耐受及免疫营养作用。 正常妊娠中：Th2优势调节性T细胞 调节性T细胞（T regulatory,Treg或Tr）指的是能识 别靶细胞MHC分子所提呈的TCR-抗原肽，并发挥 一定免疫抑制功能的T细胞。 调节性T细胞可分为天然产
4、生的自然调节性T细胞 （nTreg）, 主要是CD4+CD25+ Treg；和诱导产生的 适应性调节性T细胞(aTreg或iTreg)，如Th3、Tr1， 另外尚有CD8 Treg、NKT细胞等，与自身免疫性疾 病的发生关系密切，其异常表达可导致自身免疫 性疾病。 在种类繁多的调节性T细胞中，CD4+CD25+ Treg细胞处于 极为重要的地位。 其可以调节T细胞的发育和功能， CD4+CD25+Treg在正常情况下可以维持机体内环境的稳定 ，调节炎症反应和自身免疫性应答在肿瘤发生过程中，CD4+CD25+Treg抑制效应T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用在移 植之后，抑制效应性CD4+T细胞和CD8
5、+T细胞的过度活化 ，从而抑制机体对异体移植物的排斥应答总的来说，CD4+CD25+Treg的作用是免疫负向调控。 母体免疫系统对胎儿的“半同种移植物”产生耐受，即母胎 耐受，正常妊娠小鼠，Treg细胞介导了母体对胎儿同种移 植物的耐受，Treg细胞在妊娠期无论在外周血或其它免疫 器官如淋巴结以及母胎界面都有明显地变化，并且在抑制 异种反应中有非常重要的作用。记忆性T细胞 记忆细胞是初次免疫应答后克隆消除保留 下来的高亲和力细胞，它们有独特的表型 ，具有淋巴因子分泌、分布和迁移性以及 活化的特点。 机体在产生免疫应答后可持续性的留存一 群具有扩增能力的抗原特异性淋巴细胞， 及免疫记忆细胞。免疫
6、记忆是适应性免疫 的主要特点之一，通过免疫记忆，机体能 更迅速、有效的清楚抗原。反复自然流产 反复自然流产（简称RSA）：是指连续发生 2次或2次以上自然流产者，发生率约5%。 习惯性流产（HA)：连续发生3次或3次以上 自然流产者，发生率约1%。 偶发性流产：约15%病因 染色体异常 胚胎染色体异常：46%-54%的自然流产与胚 胎染色体异常有关，流产发生的越早，胚 胎染色体异常的频率越高。包括数量的异 常、结构的异常。 夫妇染色体异常：3%-8%生殖道解剖异常 子宫畸形：单角子宫、双角子宫、双子宫 等 Asherman综合征：指人工流产后宫颈或宫 腔黏连。 宫颈机能不全：大月份流产（12周
7、），先 破水、腹痛，再少量出血，可在既往流产 周数2周（多14周之后）进行宫颈缝扎。 肿瘤内分泌异常 黄体功能不全：23%-60% PCOS：习惯性流产中PCOS的发生率高达 58% 高PRL血症：高水平的泌乳素可直接抑制黄 体颗粒细胞增生和功能 糖尿病：血糖控制不良者流产发生率可高 达15%-30% 甲状腺功能异常感染因素 细菌 沙眼衣原体、UU、MH 弓形虫 病毒血栓前状态 PTS也称高凝状态，指由多种因素引起的凝 血、抗凝和纤溶系统功能失调或障碍的一 种病理过程。 分类 遗传性PTS：凝血因子V突变3%-7%（FVL)、 凝血酶原G20210A突变（4%-9%）、AT-III缺 乏、AP
8、C缺乏、APS缺乏等 获得性PTS：抗磷脂抗体综合征（APS）、 遗传性高同型半胱氨酸血症不明原因 不明原因反复自然流产（URSA）：占40%- 80%。主要与免疫因素有关，是母体对胎儿 免疫排斥的结果。 自身免疫：免疫高反应型， APS、SLE、SS 等 同种免疫：免疫低反应型 根据其免疫病理改变 ,可归纳为 5 种情况： 类免疫紊乱 :表现为封闭抗体产生不足的 同种免疫紊乱 ,病理学特点为 :滋养细胞浅 着床 ,血管重铸障碍滋养细胞的合体层形成 不足以及在种植部位有针对滋养细胞的免 疫攻击现象 。 类免疫紊乱 :表现为产生抗磷脂类抗体 ( antiphospholip id antibod
9、y, APA ) ,胎盘微循 环血栓的形成 ,胎盘的病理学特点为 :蜕膜 血管炎、膜血管栓塞。 类免疫紊乱 :表现为组织非特异性抗体 ( 如抗核抗体 ANA ,抗 ds - DNA抗体 )形成 ,损 害胎儿和胎盘 DNA ,引起胎盘炎症 ,病理学 特点为 :绒毛炎 ,绒毛间质炎和蜕膜炎。 类免疫紊乱 :表现为组织特异性抗体 (如抗精子 抗体 ,抗子宫内膜抗体 ,抗甲状腺抗体 ,抗孕激素抗 体等 )形成 ,可损害胎盘和滋养细胞 ,胎盘表现出存 在 APA和抗 ds - DNA抗体的特点。 类免疫紊乱 :表现为 NK细胞 ( CD56 + CD19 + 5 + )数量增加或活性升高 ,病理学特点为
10、 :蜕膜坏死 , 蜕膜炎症 ,纤维蛋白沉着和纤维蛋白样物质形成 , 滋养细胞形态学异常 RSA临床检查 夫妇染色体、胚胎染色体 宫腔镜检查 内分泌功能：性激素测定、甲功、OGTT 菲林三组、TORCH 自身抗体检测：LAC、ACL、Beta2GP-1、 ANA等 高凝状态指标检测：抗凝血酶III活性、纤溶 三项、血小板聚集功能、D-II聚体等西医治疗自身免疫型RSA: (1)免疫抑制法：用泼尼松类激素治疗。 适用于APA（即ACL或ACA）持续阳性或呈中、高水平的情况。于 妊娠确定开始，疗程根据APA水平变化调整，频繁出现阳性或持续阳 性者用药至孕末期，用药期间APA转阴性者则12月停药. (
11、2)抗凝疗法：用Aspirin和或低分子肝素治疗。 Aspirin适用于血小板激活状态者（即血小板聚集试验阳性），用 药时间从确诊妊娠开始至产前3天。药量起始为25mg/d，后续用量根 据控制血小板聚集试验结果增减。低分子肝素适用于D-=聚体水平1 Og/ml的高凝状态者，用药时间从不看诊妊娠开始至产前3天。药 量起始为5000U/d密切测D-=聚体水平变化维持在0.20.4g/ml调整从 每天一次至每8小时一次皮下注射。(3)IVIG：用于皮质激素加抗凝失败治疗失败者同种免疫型RSA (1)小剂量淋巴细胞主动免疫法： 步骤：取丈夫静脉血或第三者静脉血或脐血抗凝共20ml。分离 淋巴细胞203
12、0l06（总数）。在妻子（患者）前臂皮内多点注射 ，每点每次0.30.Sml。每次间隔3周即每21天注射一次，于孕前开 始注射24次，受孕后40天左右加强免疫注射一次。孕前开始每一 疗程免疫注射2次，第一疗程结束后鼓励在3个月妊娠。如未妊娠重新 一疗程。并排除其他不孕原因。 (2)浓缩白细胞血浆静脉注射法：用于治疗封闭抗体缺乏的RSA。 含白细胞4亿个的血浆，于孕前开始静脉注射。每隔3周或每月一 次，可直至孕27周为止。 （3）IVIG：属于被动免疫治疗，作为二线治疗方案。用于主动免疫失 败者。被动输入封闭抗体、调节NK细胞数量及活性、调节Th1/Th2细 胞因子平衡、调节T细胞功能。中医治疗 肾虚-补肾安胎，健脾养血-滋肾育胎丸、寿 胎丸 脾虚-健脾益气，补肾安胎-寿胎丸合四君子 汤、助孕丸 气血虚弱-益气养血安胎-泰山磐石散 血热证-清热养血、滋肾安胎-保阴煎 血瘀证-益气和血，活血安胎-桂枝茯苓丸胶 囊、橘荔散结片
