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1、第三章 抗生素发酵工艺-抗生素概述本 章 内 容发酵法生产抗生素一般工艺流程图 抗生素的生产方法 抗生素工业的性质 抗生素校价测定*抗生素的概念 医疗用抗生素应具备的条件 抗菌药物的发展简史 我国抗生素研究及生产概况 抗生素药物研发进展 抗生素的分类 抗菌药物的应用剂量表示方法抗生素是生物在代谢过程中产生的， 在低浓度下就能抑制它种生物机能的化学物 质。一、抗生素的概念二、医疗用抗生素应具备的条件：难使病原菌产生耐药性 细菌在抗生素的作用下，大批敏感菌被抑制或杀死， 但也有少数菌株会调整或改变代谢途径，变成不敏感菌，产 生耐药性。较大的选择性毒力 抗生素对人和动物的毒力远小于对病菌的毒力，称为
2、选 择性毒力。通常抗生素可在极低浓度下有选择地抑制或杀死 微生物。最小抑菌浓度要低在微摩尔甚至纳摩尔浓度就能显示抑菌活性。抗菌谱要广 一种抗生素只对一定种类的微生物有作用，即抗菌谱。 青霉素一般只对革兰氏阳性菌有作用，多粘菌素只对革兰氏 阴性菌有作用，它们的抗菌谱较窄。氯霉素、四环素等对多 种细菌及某些病毒都有抑制作用，称为广谱抗生素。在人体内应发挥其抗生效能， 而不能被人体血、脑脊 液及其他组织成分所破坏，同时他不应大量与体内血清 蛋白结合。在给药后应很快被吸收，并迅速地分布至被感染的器官 和组织中。具有较好的理化性质，以利于提取、精制成稳定的纯制 品，能具有一定的有效期。三、抗菌药物的发展
3、简史古代记载：例如本草拾遗所说蠕下虫尘土和胡燕窠土能治疗疮 痈等恶疾。在左传中(公元前597年)记载说:“叔展曰:有麦曲 乎?日:无。河豚腹疾奈何?” 用麦曲可以治疗消化系统 的疾病。 1877年 Pasteur 和Joubert给动物接种无害细菌，结果抑制了 炭疽病状的发生，并报道了微生物之间 的颉颃现象 1928年 Fleming 发现青霉素 1939年 Florey和Chain制备青霉素 1941年青霉素治疗成功抗生素化疗的 新纪元1942年，Waksman首先定义：抗生素是微生物在 其代谢过程中所产生的、具有抑制它种微生物生长及 活动甚至杀灭它种微生物性能的化学物质。1944年发现了一
4、种新抗生素-链霉素，它是由灰色链霉菌 产生的。在当时看来，它是青霉素一种非常理想的补充。1947年1948年1950年1952年1953年1950至80，我国译为抗菌素 六十年代半合成抗生素继续发展 1980年后，抗肿瘤 、抗寄生虫等抗生素的 不断发现，超出对微生 物作用范围，又改译为 抗生素。人们从自然界发现和分离的新抗生素已有九 千余种，并以其中一些主要抗生素(如青霉素、头 孢菌素、四环类抗生素、氨基糖苷类抗生素等)为 原料，进行化学结构改造，先后制备了近十万种半 合成抗生素。目前世界各国实际生产和应用于临床的抗生 素约有百余种，连同各种半合成衍生物及盐类共约 三百余种。新中国成立前，我国
5、抗生素药物完全依靠进口1949年以后北京、上海等地建立了抗生素研究室1953年5月1日青霉素在上海第三制药厂正式投入生产， 开创了中国抗生素工业。1958年6月3日，我国最大的抗生素联合企业华北制药厂 建成投产。随后氯霉素、红霉素、卡那霉素、新霉素、杆菌肽等60 多个品种研制成功。四、 我国抗生素研究及生产概况：抗生素的质量不断提高，据报道，在经过比较 的二十二个产品中，纯度、效价、毒性、色级等指 标大多数与国外同类产品相似，有些超过了外国。例如我国生产的四环素盐酸盐质量很高，得到 国外人士的好评，因产品色泽鲜艳，被誉为:“中 国黄”。 1961年我国也试制出半合成青霉素，以后又相 继试制了半
6、合成头孢菌素。建国以来在广大抗生素的科研和生产人员的共 同努力下，相继研制出了好几十种新的抗生素， 其中有抗肿瘤的平阳霉素、自力霉素、新霉素、 正定霉素、光辉霉素等。在工业生产方面，国外临床常用的主要品种， 我国已陆续研制成功投入生产，除少数生产菌种由 国外引进外，大部分均由我国自行分离得到尽管我国微生物药物发展较快，但在品种、质 量、产量、技术等方面与国外先进水平比较，还有 一定差距。有些半合成品种生产成本较高，缺乏竞 争能力，有些品种需要进口。五、抗生素药物研发进展1.寻找新的微生物资源稀有放线菌极端微生物海洋微生物2.新的筛选模型及手段新药物作用靶标组合生物合成高通量筛选虚拟筛选针对重要
7、疾病特定靶标生物大分子的 三维结构或定量构效关系（QSAR）模 型，从现有小分子数据库中，搜寻与 靶标生物大分子结合或符合QSAR模型 的化合物，进行实验筛选研究 3、代谢调控与基因敲除1. 抗生素类药物的分类生物来源 化学结构 作用对象 作用机制六、抗生素的分类1.根据抗生素的生物来源分类：放线菌产生：放线菌是产生抗生素的主要生物类群，目前已发现的几千种 抗生素中由它产生的抗生素占一半以上，它所产生的抗生素不仅 数量多而且应用范围广。一般地说，放线菌产生的抗生素都有强大的抗菌力。其抗菌 作用不少是广谱的，有的还具有抗霉菌的作用。真菌产生：在真菌产生的 大量抗生素中，由于抗菌谱或抗 菌浓度不理
8、想，或因为由其它微 生物所产生的效果更好的抗生素 可以代替，或由于抗生素对酸、 碱、盐的作用不稳定，或因其对 生物本身的毒性太大等原因，绝 大多数没有实用价值，现仅有青 霉素类、头孢菌素类及灰黄霉素 等用于临床。细菌产生：细菌产生的杭生素虽有活力不高、毒性较大 、临床应用种类不多等缺陷，但对绿脓杆菌、结核杆菌 和对常用抗生素有耐药性的细菌感染有一定的疗效。植物及动物产生：蒜素、黄连素、鱼素2.根据抗生素的化学结构分类：（1）-内酰胺类抗生素 青霉素、头孢菌素、硫霉素、头霉素（2）氨基糖苷类抗生素链霉素、新霉素、卡那霉素、庆大霉素（3）大环内酯类抗生素红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素（4）四环类抗生素
9、四环素、金霉素、土霉素（5）多肽类抗生素 多粘菌素、放线菌素、杆菌肽（6）多烯类抗生素两性霉素、曲古霉素、制霉菌素（7）蒽环类抗生素 柔红霉素、阿霉素（多柔比星）、正定霉素（8）苯羟基胺类抗生素氯霉素、甲砜氯霉素（9）环桥类抗生素 利福霉素（10）其他抗生素磷霉素、创新霉素3.根据抗生素的作用对象分类：抗革兰氏阳性细菌：青霉素、红霉素抗革兰氏阴性细菌：主要有多粘菌素抗真菌：制霉菌素、灰黄霉素、两性霉素抗结核分枝杆菌：链霉素、新霉素、卡那霉素抗癌: 放线菌素D、博来霉素、阿霉素 抗病毒： 四环类抗生素、艾霉素(ehrlichin)抗原虫的抗生素 巴龙霉素、抗滴虫霉素、蒜素4.根据抗生素的作用机制
10、分类抗生素剂量表示法七 .抗菌药物的应用抗生素的活性常用效价单位(指每毫升或每毫克中 所含某种抗生素的有效成分的多少)来表示.效价单位的表示方法一般可以分成两类:稀释单位重量单位1.稀释单位将抗生素配成溶液，逐步进行稀释，以抑制某一 标准菌株生长发育的最高稀释度 (即最小剂量)作为效 价单位。初期的抗生素由于制品不纯，往往不能用重 量来衡量抗生素的有效成分而采用稀释单位。 青霉素G钠盐1毫克定为1667单位（一个青霉素单位0.6ug青霉素G钠盐）。杆菌肽1毫克定为55单位，制 霉菌素1毫克定为3700单位等。2.重量单位这种效价单位的表示方法是以抗生素的有效成分( 即生理活性部分)的重量作为抗
11、生素的单位，称为重量 单位。如一个链霉素碱单位的重量为1微克。 一种抗生素有一个效价基准，同一种抗生素的各种 盐类的效价可根据其分子量与标准盐类进行换算而得。例如1毫克链霉素碱的理论效价是1000单位/毫克， 则硫酸链霉素的理论效价就可以根据这两种盐类的分子 量换算而得：硫酸链霉素的u/m g=链霉素碱的理论效价x链霉素 碱的分子量/硫酸链霉素的分子量。 链霉素碱1000单位mg 链霉素硫酸盐798单位mg 土霉素碱1000单位mg 土霉素碱（含二分子结晶水）927单位mg 土霉素盐酸盐927单位mg 红霉素碱1000单位mg 红霉素碱（含二分子结晶水）953单位mg 红霉素乳糖酸盐672单位
12、mg 金霉素盐酸盐1000单位mg 四环素盐酸盐1000单位mg 四环素碱1082单位mg 青霉素钠1670单位mg 青霉素钾1598单位mg 普鲁卡因青霉素1009单位mg 苄星青霉素（长效西林）1211单位mg 新霉素1000单位mg 卡那霉素1000单位mg 多粘菌素B10000单位mg 庆大霉素1000单位mg半个世纪以来，应用抗菌药物治疗临床各种细菌感染疾 病，治愈率明显提高，死亡率显著降低。抗生素的应用1.抗生素在医疗方面的用途：细菌感染的疾病 脑膜炎 、肺炎、鼠疫及结核病真菌感染 头藓、手足癣等抗肿瘤 肺癌、胃癌 抗病毒方面等 调节人体生理功能免疫抑制剂抗菌药物长期而广泛的使用，
13、尤以不合理 滥用，诱使致病菌出现耐药性菌株，而且日渐 增多，造成了一些临床上“难治”的感染疾病各类抗菌药结构改造的品种，对付“难治 ”感染，效果较好。对免疫功能低下状态并发 的深部内脏真菌感染，目前还没有理想的药物 。2、抗菌药物的不良反应合理应用抗菌药物系指在明确指征下选用适宜的抗菌药物，并采用适当的剂量和疗程，以达到杀灭细菌和（或）控制感染的目的；同时采用各种相应措施以增强患者的免疫力和防止各种不良反应的发生。“超级细菌”带给我们的启示 中国抗生素人均消费为美国10倍滥用抗生素是产生 “超级细菌”的关键原因，在中国工程院 院士钟南山看来，中国滥用抗生素的情况较为严重，“我国医 疗上，大医院
14、用药比例为30%至50%，其中用抗生素的费用所占 比例近一半。目前，相当多的一般感冒、流感及病毒感染，医 生常规开出抗生素的现象相当普遍。”拥有13亿人口的中国是世界上滥用抗生素最为严重的国家 之一，细菌整体耐药率远远高于发达国家。浙江大学医学院第一附属医院传染病诊治国家重点实验室 教授肖永红称，中国真正需要使用抗生素的病人数量仅约占20% ； 中国是抗生素使用大国，也是抗生素生产大国：年产抗生素原料 约21万吨，出口3万吨给世界人民，其余18万吨留给自己用（包 括医疗与农业使用），人均年消费138克左右（美国仅13克）。 据统计，每年因抗生素滥用导致医疗费用增长800亿元，仅超前 使用第三代
15、头孢菌素，全中国一年就多花费7亿多元人民币。 在中国，最常见的现象是患者点菜样的要求医生开抗生素。 在美国，买抗生素的难度可比买枪大抗生素属于较严格管控 的处方类药物，医生只能根据患者具体病情和细菌感染类型，开 出相应的抗生素处方。一旦违规开方，就会收到警告甚至吊销执 照。而且没有专业医生的许可签字，任何医院的药房或药店，均 不允许向市民出售抗生素。3.抗生素在农业生产上的应用 4.抗生素在畜牧业上的应用 5.抗生素在食品保藏及其它方面的应用 6.抗生素在工业上的应用八、抗生素的生产方法1.生物合成法(即微生物发 酵法)其特点：成本较低，周期 长、波动性较大等。2.全化学合成法(即化学合成法)
16、当某些抗生素的化学结构已经明确且结构较简 单时，就可采用全化学的方法进行合成，制取抗生 素。例如氯霉素在1947年被发现后，由于其抗菌谱 广，受到人们的重视并加以研究，发现其分子结构 比较简单，所以很快确定了它的化学结构，并全化 学合成获得成功，它是世界上第一个全化学合成的 抗生素。 优点：效率较高，受影响因素少，克服 了发酵法生产的缺点。 缺点：导致的环境污染问题严重。3.半化学合成法(即半合成法)半化学合成法就是利用化学或生物化学的方法改变已 知抗生素的化学结构，或引入特定的功能基团而获得的新 抗生素品种或其衍生物的总称。此种方法一般分两个阶段进行，第一阶段是通过生物 合成法制取某种抗生素，第二阶段是将已制得的天然抗生 素通过化
