心力衰竭的临床用药

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1、心力衰竭的临床用药心力衰竭的临床用药 心力衰竭不是一个独立的疾病，是各种病因心脏病的严重阶段，其发病率高，五年存活 率与恶性肿瘤相仿，对人民健康危害大。充血性心力衰竭 在静脉回流正常的情况下，由于原发的心脏损害引起心输出量减 少和心室充盈压升高，还导致肾脏和神经内分泌 系统的异常反应，临床上以组织血液灌注不足以 及肺循环和或体循环淤血为主要特征的一种综合 症。 心力衰竭的治疗的几个阶段： 上世纪50年代左右，人们对心衰的认识停留在心脏与肾脏病变上，因而治疗措施以强心、利尿为主。70年代前后，国内外学者认为心衰患者有心脏功能不全，同时外周循环功能障碍，治疗策略大多以正性肌力药（强心苷类与非苷类）

2、和血管扩张药（扩小动脉、小静脉等）来纠正血流动力学紊乱，经临床研究发现，经过治疗的患者在短期内血流动力学指标会改善，但长期随访观察，这些病人的长期预后及死亡率未见改善，反而恶化，所以认为心衰病人之血流动力学变化并非为决定其病程的主要因素。目前，国内外许多学者在以往观察及近年来临床药理学研究、治疗研究的基础上相继提出心力衰竭的神经激素紊乱学说，在治疗方案上以阻止神经激素的过渡激活与延长生存率为最终目标。心力衰竭的病理较复杂，由于细胞和分子心脏病学的发展，研究和认识正在不断深入，了解心力衰竭的病理生理改变，有助于医师采用合理的治疗措施。血流动力学异常 血循环内分泌和心脏组织自分泌、旁分泌激活 心室

3、重塑（重构）血流动力学异常是心衰病人产生临床“充血”症状的病理生理基础。左室功能障碍引起心输出量（CO）降低和左室舒张末期压（LVEDP）增高，前者可使组织器官血液灌注不足，后者可引起肺微血管楔嵌压（PCWP）的升高当PCWP2.4Kpa(18mmHg)时，即出现肺循环瘀血症；当右心室舒张末期压和右房压升高，致中心静脉压1.6Kpa(12mmHg)时，会出现体循环瘀血。血流动力学异常由于心输出量的减少，激活各种神经内分泌的调节机制，如儿茶酚胺类及肾素分泌增多，血管紧张素增多，使外周循环阻力增加，外周血液重新分配，肾脏和骨骼肌血流减少，导致终末器官（end organ）异常。心力衰竭时血液动力学

4、特点是：中心泵功能减退（CO下降，LVEDP升高），外周循环阻力增加和终末器官异常，以及肺循环和体循环瘀血，血流动力学异常是心力衰竭的结果。血循环内分泌和心脏组织自分泌、 旁分泌激活 许多实验与临床研究的结果发现，心力衰竭时交感神经系统（SNS），肾素一血管紧张素系统（RAS），加压素等循环内分泌会激活，儿茶酚胺、血管紧张素等会直接损害心肌，使心力衰竭进一步恶化。这时内源性心房肽虽有激活，但不足以抵消SNS和RAS的作用。 血循环内分泌和心脏组织自分泌、旁 分泌激活近年的研究揭示局部组织的自分泌(autocrine)和旁分泌(paracrine)在心力衰竭发展中起重要作用。所谓“自分泌”即局部

5、分泌，作用于自身细胞；“旁分泌”即由局部分泌作用于邻近组织。最初，心肌受到损害后，循环内分泌被很快激活（SNS，RAS，加压素和心房肽），但当损伤恢复，心血管系统取得代偿以后，这时进入心肌适应性(adaptive)或代偿性(compensative)阶段，血循环内分泌恢复正常，或仅有轻度升高，随着心衰的发展，进入适应不良(maladaptive)或失代偿性(decompensative)阶段后，循环内分泌又重新激活。 在心肌代偿到失代偿这一阶段，许多亚临床的病理 生理过程（包括心血管重塑重构）正在进行，这中间心脏组织的自分泌和旁分泌则起重要作用。动物实验中发现 ，将冠脉结扎，造成实验性心力衰竭

6、的过程中，在心衰的 代偿期，血液循环中的血管紧张素转换酶（ACE）活性正 常，而心室中ACE的活性却比对照组动物高出23倍，并 与心室扩大程度正相关，而血清ACE和非心脏组织的ACE活性和心室大小却不相关，因而，现在许多资料认为，心肌和微血管内局部自分泌和旁分泌对心衰的产生比循 环内分泌更为重要。由于心脏组织的自分泌、旁分泌持续 激活最终会损伤心肌，进入失代偿阶段，发生严重心力衰 竭，而此时循环内分泌又重新激活，形成恶性循环。正常情况下，具有缩血管作用、正性肌力作用的自分泌和旁分泌（如内皮素，A）和具有扩血管作用、负性肌力作用的自分泌和旁分泌（如内皮舒张因子、PGI2）在心血管系统内是处于平衡

7、状态的，事实上，大多数缩血管剂同时具有正性肌力和促生长作用，而多数扩血管剂同时具有负性肌力、抑制生长作用，这些具有相反作用的内分泌一旦失衡时，如心力衰竭时，RAS，SNS激活，短期作用表现为血管收缩和心肌收缩加强；长期激活则可致心脏结构改变 心肌肥厚心室扩大心肌衰竭。心室重塑（重构） 开始的心肌损伤，使心肌肥厚，继以心室腔扩大，这即心室重塑。其涉及心脏所有成分：心肌细胞肥厚，细胞外基质一胶原网的量和组成的变化，微血管密度增加。心室重塑（重构）原发性心肌损害和心脏负荷过重引起的室壁张力增加，可能是心室重塑的始动机制，而各种促生长因子起了重要作用，其中血管紧张素（Ang）可能是一系列生化反应核心。

8、心室重塑（重构）研究表明： 心衰出现前 先有AcEmRNA增加，使组织Ang升高，后者通过三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DAG）激活蛋白激酶C，使转录因子蛋白磷酸化，这些激活的转录因子蛋白与DNA相互作用，导致新的收缩蛋白、生长因子和生长因子受体合成增加而使心肌肥厚。 心室重塑（重构） 心脏负荷增加时，肌膜的牵拉机械信号，使膜离子通道上Na+,Ca2+内流升高，在内流的Ca2+和IP3介导的内质网释放的作用下，蛋白激酶C可以使转录因子蛋白磷酸化。 心室重塑（重构） 受体被激活，使细胞内cAMP增加，通过蛋白激酶A，亦可激活转录因子蛋白磷酸化心肌肥厚的过程。在初始的心肌损伤作用下，胶原酶被激

9、活，使胶原网支架遭到破坏，导致成纤维细胞合成新的胶原以加强支架。心室重塑（重构）另有研究发现：心衰时，Ang增多，能增加心脏后负荷并促使心肌原癌基因(c-fos)、生长因子(ECF,FCF)表达增强，又可导致醛固酮升高血容量增加，去甲肾素等递质激素增多，使心脏长期处于压力与容量超负荷状态，心肌纤维过度伸展，拉长，这又会启动生长因子、原癌基因表达，产生所谓生物性级联反应，心肌肥厚，重构（重塑）。心室重塑（重构）心衰的神经激素紊乱学说认为：心衰时，动脉与心肺压力感受器钝化，抑制性传入冲动明显减弱中枢兴奋交感神经兴奋，NA等释放增加，再加上以上过程心衰。心室重塑（重构）心力衰竭的病理生理机制尚未完全

10、阐明，但有些已较为清楚：心衰从适应发展到适应不良进行性恶化。心脏组织自分泌、旁分泌的激活，心肌能量耗竭使心肌细胞数目减少，细胞组成发生改变 ，到心肌细胞寿命缩短。血流动力学异常仅仅是心力衰竭的结果，纠正血流动力学异常并不能改变心衰的预后。心室重塑（重构）神经激素紊乱学说认为，心衰时、动脉与心肺压力感受器钝化，抑制性传入冲动明显减弱，中枢兴奋交感神经兴奋，儿茶酚胺（NA等）释放增加，以上过程心衰。以上学说将为治疗开拓新途径，治疗措施相应有所改变。鉴于以上新的认识，现代心力衰竭的治疗，不应仅仅着眼于改善心脏泵血功能，还应兼顾神经内分泌的激活，心肌能量改善，抑制心室重塑等，从器官、细胞、分子三个水平

11、来考虑。目前治疗心力衰竭常用的药物有：n强心苷n正性肌力药n利尿药n血管扩张药n血管紧张素转化酶抑制剂n受体阻断剂（正研究中）强心苷 （cardiac glycosides）强心苷是一类选择性增强心肌收缩力的苷类药物，作为药物治疗已有几个世纪，用于心脏疾患也近二个世纪，由于其对心力衰竭病理状态的特有效应，现在仍是治疗充血性心力衰竭最常用的药物。来源 临床常用的强心苷类药来自玄参科的毛花洋地黄和紫花洋地黄，常把强心苷简称为洋地黄（digitalis），地高辛（digoxin）来自毛花洋地黄，洋地黄毒甙（digitoxin）来自紫花洋地黄；夹竹桃科的康吡毒毛旋花如毒毛旋花子甙K（strophant

12、hin K）等， 结构各种强心苷基本结构相似，故基本作用相同，由于侧链有差异，表现有强弱、快慢和久暂的差异。强心苷由苷元和糖结合而成，苷元 由甾核和一不饱和的内酯环所构成，环如饱和，作用减弱，环如断裂，作用消失，故内酯环是加强心肌收缩性的基本结构，糖分子本身无药理作用，但糖能增加苷元的水溶性和延长苷元的作用，甾核上羟基等极性基团的个数会影响强心苷的极性，极性能影响强心苷的体内过程。药理作用 1、加强心肌收缩性（正性肌力作用 positive inotropic action ）强心苷能选择性地加强心肌的收缩性，无论两栖类还是人类，在体、离体心脏以及培养的心肌细胞，均可产生正性肌力作用，这表明强

13、心苷对心脏有高度选择性，且是对心肌细胞的直接作用。药理作用这一加强心肌收缩性作用有一般兴奋心脏的药物所不具备的三个优点： 使心肌收缩增强而且敏捷：表现收缩时间缩短，收缩时最高张力提高及心肌最大缩短速率提高，在前后负荷恒定的条件下，心每博作功明显增加。由于收缩期在心动周期中所占时间缩短，因而相对延长舒张期，有利于心肌本身充分舒张，冠脉灌注，利于外周静脉回流。 相对降低心肌耗氧量，对正常心脏，强心苷可增加收缩力和室壁张力，使耗氧升高 ，但衰竭心脏，由于心输出量下降，心室腔 内残余血量增多，使心腔扩大，室壁张力升 高，耗氧量增加，心苷通过正性肌力作用， 使心腔内残血量减少，心室半径缩小，使室 壁肌张

14、力下降，耗氧、耗能下降，加之心率 减慢，收缩期缩短使衰竭心肌耗氧量相对减 少。增加衰竭心脏的输出量，强心苷对正常人血管可以收缩，使外周阻力升高，不能增加正常心脏的输出量。但在心衰时，本类药可使压力感受器敏感性增加，产生反射性交感抑制，使外周血管阻力下降，加上正性肌力作用使心输出量增加。药理作用减慢窦性频率（负性频率作用negative chonotropic action）这一作用主要表现在心功能不全而频率加快的病员中。由于心衰时主动脉弓、颈动脉窦压力感受器和心肺压力感受器的钝化，减弱了抑制冲动传入，交感活性持续增高，迷走活性下降，造成心率增快。强心苷可使上述压力感受器敏化，使迷走张力升高，交

15、感张力下降，心率减慢，这同样利于延长舒张期，促进静脉回流，改善冠状供血、氧。但心率减慢，并不是强心苷疗效的首要原因。其增加迷走神经张力，可通过Gi蛋白介导产生抑制生长作用，因而有学者认为心苷不仅有正性肌力作用，还有神经内分泌拮抗作用。 药理作用对心脏电生理特性的影响：这方面作用随强心苷剂量、心肌组织种类、心率等情况不同而 有所不同，根据作用方式，可分为直接作用和 间接作用： 间接作用：治疗量的强心苷能兴奋迷走神经，减慢窦性节（频率）率，延长房室传导，减 慢房室结的传导速度等。对心脏电生理特性的影响：直接作用：这一作用的电生理变化与强心苷抑制 Na+-K+-ATP酶所引起的离子变化（细胞内）有关

16、。 a 浦氏纤维自律性增加系细胞内失钾使4相最大舒张电位减少，到阈电位附近所致；b 由于强心苷可引起心肌细胞内Ca+2浓度升高，（这与其作用机理有关），使细胞在完全复极前和完全复极后可能产 生或诱发后除级（after depolarization），如达到阈电位水平，则引起异位节律。c 中毒量的强心苷能直接抑制房室结的Na+-K+-ATP酶，出现房室传导阻滞。（表201） 药理作用利尿作用： 强心苷通过纠正心力衰竭，改善了血液供应，使肾血流量增加，尿量增加，这是间接作用；通过抑制肾小管尤其髓袢升支粗段Na+-K+-ATP ase，抑制Na+重吸收，发挥排钠利尿作用，但这一直接作用不强，系对肾脏内Na+-K+-ATPase作用弱有关。 作用机理 强心苷增强心肌收缩力的作用点在于对心肌Na+-K+-ATPase的抑制，从而影响到心肌的兴奋收缩偶联这一过程。在生理学中我们已知心肌的兴奋收缩偶联需要通过C