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1、1王贵强 北京大学第一医院 感染疾病科暨肝病中心慢性乙型肝炎抗病毒治疗指南解读2Modified from Weinbaum CM, et al. MMWR Recomm Rep. 2008;57(RR-8):1-20.HBsAg Prevalence in the WorldHBsAg Prevalence 8% (high) 2% to 7% (intermediate) 107 cp/ml104 cp/ml103 cp/ml非活动动肝硬化慢性HBV感染自然史慢性HBV携带带者11慢性慢性HBVHBV感染免疫耐受期的特点感染免疫耐受期的特点0 6 12 18 24 30 36 42 48
2、54 60 随访 （月）平均HBVDNA 载量 (Log 10 拷贝/mL) 108642084.2% 感染者仍保持免疫耐受48例保持免疫耐受期感染的肝组织纤维化分期F0F1F2初始153305年随访16311香港57例免疫耐受期患者的5年随访Hui CK, et al. Hepatology, 2007,46:395-40112非活动性HBsAg携带状态长期随访随访初始年龄 (岁 )例数随访人年HBAg 阴转人数HBsAg 阴转率 (年 )2000 IU/ml2. 血清 ALT 水平高于ULN3. 肝活检 (一旦确证，或用非创伤性指标) 评价肝病严重度为中度或重度坏死炎症和/或用标准计分系统
3、显示为中度纤维化 符合1、3，甚至ALT正常，也可开始治疗 (A1) 可考虑年龄、健康状况、HCC家庭史或肝硬化和肝外表现20EASL指南：有明显活动性慢性乙肝患者 HBeAg阳性和阴性患者，ALT2XULN，血清HBVDNA 20,000 IU/ml，甚至无肝活检，也可开始治疗(B1) 肝活检可提供更有用信息，但不会改变治疗决定 非创伤性方法评价肝纤维化程度，最重要是可排除肝硬化，这对无肝活检而开始治疗的患者十分有用21n慢性乙肝患者ALT2ULN，如HBV DNA 2.0104 IU/mL（HBeAg阳性），HBV DNA 2.0103 IU/mL（ HBeAg阴性），应考虑进行抗病毒治疗
4、；l若有进展期的肝纤维化或肝硬化，无论ALT水平高低，均应考虑治疗(IA)。nALT 5x ULN，有肝功能失代偿的倾向或明显的肝功能失代偿的患者，应尽早开始抗病毒治疗(IA) 。n建议观察36个月以观察是否发生自发血清学转换(IIA) 。APASL指南适应证选择22抗病毒治疗的一般适应症抗病毒治疗的一般适应症(1)HBV DNA105 拷贝/ml (HBeAg阴性者为104 拷贝/ml)；(2)ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT应10ULN， 血总胆红素水平应ULN - -年龄 40 40 - 疾病进展证据 有抗病毒 肝活检 肝活检抗病毒治疗的一般适应证对达不到上述治疗标准、但有以下情
5、形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗24HBeAg持续阳性40岁者预后差Chen Y. Hepatology 2010; 51:43525n在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所 致的ALT升高，也应排除应用降酶药物后ALT暂 时性正常。n在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物 类药物者，其AST水平可高于ALT，此时可将 AST水平作为主要指标。抗病毒治疗的一般适应证抗病毒治疗的一般适应证26治疗乙型肝炎药物聚乙二醇干扰 素- 2b1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 20081992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-1
6、1 2007-2 2007-2替比夫定 恩替卡韦聚乙二醇干扰 素- 2a阿德福韦酯拉米夫定IFN- USFDA SFDA替诺福韦27目前抗病毒药物特点比较目前抗病毒药物特点比较核苷（酸）类似物 口服给药 抑制病毒作用强 不良反应少而轻微 可用于肝功能失代偿者 疗程相对不固定 HBeAg血清学转换率低 疗效不够持久 长期应用可产生耐药变异 停药后可出现病情恶化 干扰素 疗程相对固定 HBeAg血清学转换率较高 疗效相对持久 无耐药变异问题需要注射给药 不良反应较明显 不适于肝功能失代偿者。28干扰素的作用机制Ganem, D et al. NEJM 2004; 350:1118-1129增强抗原
7、提呈细 胞识别功能 (APC)TNF, IFN 抑制 病毒 复制增强MHC I 类分子表达增强MHC II类分子表 达HBV感染的肝细胞促进淋巴细胞增生增强CD8+T细胞活性29HBsAg 衣壳部分双链DNA拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦 替比夫定A(n)有感染性的乙 肝病毒颗粒(-)-DNA有感染性的乙 肝病毒颗粒mRNAcccDNADNA多聚酶RT被包裹的 前基因组 mRNA核苷核苷( (酸酸) )类似物类似物的作用机制的作用机制30抗病毒治疗药物、剂量 和疗程31药药物选择选择n初治患者可以用IFN (IB)或Peg IFN (IA)，也可用ETV (IA)，TDF (IA) ，ADV (
8、IB)，Ldt (IB)或LAM (IB)。n也可使用胸腺肽肽- (IB)。n推荐ETV和TDF为为首选选核苷（酸）类药类药 物。ETV or TDF is the preferred NucAPASL指南推荐意见32A 48-week course of PEG-IFN is mainly recommended for HBeAg-positive patients with the best chance of anti-HBe seroconversionIt can also be used for HBeAg-negative patients, as it is practica
9、lly the only option that may offer a chance for sustained off-treatment response after a finite duration of therapyEASL指南实现持久免疫控制的首选治疗2012年版EASL指出：HBeAg阳性患者实现HBeAg血清学转换的最佳机会是接受 48周PEG-IFN治疗HBeAg阴性患者实现停药后持久应答的唯一选择是48周PEG -IFN有限疗程治疗33有限疗程治疗n对于普通干扰素，目前推荐是HBeAg阳性的患者 治疗期限为46月(IA)，HBeAg阴性的患者至少 一年(IA) 。n对于
10、聚乙二醇干扰素，推荐治疗期为12个月(IA) 。n胸腺肽1 HBeAg阳性(IA)和阴性(IIB)均为6个 月。APASL指南推荐意见-834何时停止口服抗病毒药nHBeAg阳性的患者，当证实持续12个月出现 HBeAg血清转换且HBV DNA不可测时测时 ，可以考 虑虑停药药(IIA)。 HBeAg阴性的患者，如果在至少 间间隔6个月的3次不同时间时间 点检测检测 不出HBV DNA ，可以考虑虑停药药(IIA)。n对初始应用LAM，Ldt或ADV的患者，若在3个月 时发生原发性治疗失败，或在6个月时应答不佳， 应停药并换用一种更强效药物或联合另一种无交 叉耐药药物 。APASL指南推荐意见
11、-935HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者n普通IFN- 35 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射 ，一般疗程为6个月 (I)。如有应答，为提高疗效亦可延 长疗程至1年或更长 (II)。n可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如 治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。n聚乙二醇IFN- 2a 180 gn聚乙二醇IFN- 2b 1.01.5g/kgn具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行 调整。36HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者n拉米夫定 100 mg，每日1次口服。n阿德福韦酯 10 mg，每日1次口服。n恩替卡韦 0.5 mg，每日1次口服。n替比夫定 600 mg
12、，每日1次口服。n在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、 HBeAg 血清学转换后，再巩固至少1年（经过至 少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总 疗程至少已达2年者，可考虑停药，但延长疗程可 减少复发。37HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者n此类患者复发率高，疗程宜长 (I)。最好选用干扰素类或 耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗。n普通IFN-和聚乙二醇IFN-2a，疗程至少1年 (I)。具体 剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。n拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。n但疗程应更长：在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正 常后，至少在巩固1年半（经过至少3次复
13、查，每次间隔6 个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑 停药（II）。n由于停药后复发率较高，可以延长疗程。383912151821242730 （月）6基本疗程1年评价疗效 （至完全应答）巩固阶段HBeAg阳性CHBHBeAg阴性CHBHBeAg阳性者至少12月HBeAg阴性者至少18月 监测（化学、血清学标志、HBV DNA）：前3月每月查，此后每3月查 疗程：完成1年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段 完全应答最低疗程：HBeAg阳性CHB者24月,HBeAg阴性CHB者30月核苷核苷( (酸酸) )类似物治疗慢性乙型肝炎的疗程类似物治疗慢性乙型肝炎的疗程39代
14、偿期乙型肝炎肝硬化患者nHBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA 104拷贝/mL， HBeAg阴性者为HBV DNA 103拷贝/mL，ALT正常或 升高。n治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生。n因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，其停药标准尚不明确。n干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分 慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受 情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (III)。40失代偿性肝病n对伴有明显的肝功能失代偿或即将发生肝功能失 代偿的患者应选择ETV或TDF(IA) 。初治患者也 可使用LdT, LAM 或ADV治疗(
15、IB )。n治疗时需监测肾功能及乳酸酸中毒，尤其是终末 期肝病模型(MELD)评分20分的患者(IIIA )。 尽早开始治疗疗 IFN禁忌使用APASL指南推荐意见-1341失代偿期乙型肝炎肝硬化患者n对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBV DNA，不论 ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应 用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或 减少肝移植的需求。n因需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类 似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加 用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 。n干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者 属禁忌证 ()。42核苷(酸)类似物治疗的相关问题： 预测疗效和优化治疗 核苷（酸）类似物治疗的路线图概念（roadmap）:强调治疗早期病毒学应答的重要性，并根据HBV DNA监测结果给予优
