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1、受体阻滞剂与心律失常的治疗张贵明合肥市第五人民医院临床第一个 -受体阻滞剂Pronethalol于1962年问世，对心绞痛有效，因在动物体表现的副作用而未被推广，但其发明者James W Black 1988年因提出-受体阻滞剂的概念而获诺贝尔医学奖受体阻滞剂的特性及抗心律失常作用机制n 受体主要分布在交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上，分为3个亚型：1受体 ：主要分布在心肌2受体 ：主要分布在支气管及血管平滑肌 3受体 ：主要分布在脂肪细胞受体阻滞剂的特性及作用机制n激动1、2 及3受体作用的比较1受体2受体3受体心率增快心肌收缩力增加支气管扩张血管舒张内脏平滑肌松弛脂肪分解受体阻滞剂的
2、特性及作用机制n目前临床应用的阻滞剂包括：第一代非选择性受体阻滞剂：普萘洛尔；第二代1受体阻滞剂:美托洛尔、比索洛尔；第三代非选择性受体阻滞剂：卡维地洛、拉贝洛尔（卡维地洛除阻断受体以外，还具有扩张血管、抗氧化、抑制增生等作用 ）受体阻滞剂的特性及作用机制主要的受体阻滞剂及药物特性药物心脏（1）选择性1阻滞效价比脂溶性内在交感活性生物利用度（ %）普萘洛尔1.0+35美托洛尔+1.0+50比索洛尔+5 - 10+80阿替洛尔+1.050艾司洛尔+0.03+100索他洛尔0.3100卡维地洛2 4+30拉贝洛尔0.3+30受体阻滞剂治疗心律失常的机制降低心肌细胞的自律性(4相除极，包括窦房结及其
3、他异位起搏点)降低细胞膜的兴奋性降低房室结传导减少异位电生理活动（延长缺血组织的不应期）提高心室颤动的阈值减少钙通道调节蛋白磷酸化保持正常的血清K+浓度抑制交感中枢兴奋（脂溶性受体阻滞剂）窦房结自律性下降（大剂量时正常者下降，病窦者更显著）传导时间延长 房室结前向传导减慢有效不应期延长 心房组织不同药物作用不同心室肌对心室有效不应期不同：或延长，或不变，或缩短（对QT间期大多延长，但使QTc缩短）旁路对旁路前向和逆向传导的不应期和传导时间不影响 受体阻滞剂对不同心肌组织的电生理作用受体阻滞剂治疗心律失常的机制Gs腺苷酸环化酶+Pacemaker Channel (HCN4)OutInATPcA
4、MP 激动剂NacAMP-受体受体和起搏通道（Na+）受体激动后对离子通道的作用受体和Ca2+ 通道Gs腺苷酸环化酶+L-型 Ca2+ 通道Ca2+外膜内膜ATPcAMPPKA+ -受体激动剂受体激动后对离子通道的作用受体和K通道Gs腺苷酸环化酶+IKS 通道(KCNQ1+KCNE1)外膜内膜ATPcAMPPKA + -受体激动剂K+受体激动后对离子通道的作用(+)(+)(+)其他作用G蛋白cAMP(+)K+Ca2+ARCa2+Na+AR激动剂 儿茶酚胺蛋白激酶A受体激动后调节蛋白磷酸化受体被激动后与G蛋白耦联，激活腺苷酸环化酶，促进cAMP生成 ，cAMP增加后，使蛋白激酶A磷酸化K+外流N
5、a+内流Ca+内流AR阻滞剂(-)(-)其他作用G蛋白cAMP(-)K+Ca2+ARCa2+Na+AR激动剂 儿茶酚胺蛋白激酶A(-) (-)AR阻滞剂阻断了AR激动剂对信号转导通路及离子通道的作用Na+内流K+外流Ca+内流 类似IV类药类似I类药类似III类药受体阻滞剂的特性及作用机制交感激活对心室肌动作电位的影响受体阻滞剂治疗心律失常的机制心室肌膜电位 (mV)0 -50200 msec钙电流增加钾通道 更快激活钠通道 内流增多1) 促进细胞外钙内流及肌浆网内钙释放，可使动作电位2相缩短2) 促进细胞外钠离子快速内流，加快0相除极速率3) 促进细胞内钾离子外流，4) 增加了其他离子流的跨
6、膜流动：If(起搏电流) 静息状态刺激交感神经 交感激活对心电图的影响受体阻滞剂治疗心律失常的机制Vagus nervesSympathetic nerves受体阻滞剂的中枢性抗心律失常作用亲脂性受体阻滞剂具有中枢性抗心律失常药物作用，抗室颤作用相对强。同时有可能引起中枢神经系统症状（嗜睡）亲脂性受体阻滞剂迷走神经交感神经心率减慢电稳定受体阻滞剂治疗心律失常的机制受体阻滞剂的抗心律失常作用主要是由它的电生理 效应所决定。 受体阻滞剂主要通过其左旋立体异 构形式竞争性的抑制儿茶酚胺与受体结合，降低交 感神经兴奋，进而导致ICa-L和If电流减弱。从而抑制 窦房结细胞和其他异位起搏细胞的自律性(负
7、性变时 作用)，同时也能减慢房室结的传导(负性传导作用) ，并最终减慢心率。美托洛尔等亲脂性受体阻滞剂 还能有效地通过血一脑脊液屏障，进入并抑制交感中 枢，起到中枢性抗心律失常作用受体阻滞剂 治疗心律失常机制小结受体阻滞剂又兼具抗心肌缺血、改善心功能和左 心室结构、降低肾素-血管紧张素系统活性、抗高 血压、抗血小板聚集以及降低心肌氧化及应激等作 用。因此，它在心律失常的治疗中，不仅能有效缓 解症状，而且能进一步纠正病因，从而到达“标本 兼治”的作用。受体阻滞剂 治疗心律失常机制小结受体阻滞剂抗心律失常治疗的临床应用受体阻滞剂在心律失常中的应用 受体阻滞剂的适用范围广泛，对于各类由 于交感神经兴
8、奋性增高的快速型心律失常均有 较好的疗效，是传统的四大类抗快速型心律失 常药物之一。近年来，各国的心律失常药物治 疗指南中都把受体阻滞剂作为一线治疗药物 。 受体阻滞剂应成为治疗快速型心律失常的 基础用药用药适应症推荐类别证据水平 室上性的心律失常 窦性心动过速IC 局灶性房速，用于转复IIaC 局灶性房速，用于预防复发IB房室结折返性心动过速IC 局灶性交界性心动过速IIaC 非阵发性交界性心动过速IIaC 预激综合征伴症状性心律失常IIaC 心房扑动 房扑室率控制，耐受性差IIaC 房扑室率控制，耐受性好IC受体阻滞剂在心律失常中的应用房颤（ESC/AHA/ACC） 预防（AMI、HF、H
9、TA、外科手术后，转复窦律后 ）IA长期心率控制IB 急性期心率控制IA 转复窦律IIaB 与地高辛合用，控制室率IIaA 心衰时，急性室率控制IIbC 室性心律失常 心梗后早期心律失常控制IA 心梗后晚期心律失常控制IA 心衰和心梗后猝死的预防IA受体阻滞剂在心律失常中的应用受体阻滞剂在各种心律失常中的应用室上性心律失常1.窦性心动过速指成人的窦性心率1 OO次min疗上应寻找并去除 引起窦性心动过速的原因。如需药物治疗则首选受 体阻滞剂。若需迅速控制心率，可选用静脉制剂。 受体阻滞剂对于高肾上腺素能状态、甲状腺功能亢进 、嗜铬细胞瘤等所引起的窦性心动过速效果良好；而 对于由于急性心肌梗死和
10、慢性心力衰竭等原因所导致 的窦性心动过速， 受体阻滞剂不仅能有效控制心率 ，还能治疗原发病，改善预后。室上性心律失常2.房性期前收缩房性期前收缩可见于器质性心脏病和无器质性心脏病 者。对于无器质性心脏病且单纯房性期前收缩者，去 除诱发因素外一般无须治疗。症状十分明显者可考虑 应用受体阻滞剂。对于频繁发作且易诱发心房颤动 的房性期前收缩， 受体阻滞剂是合理的选择。对于 有器质性疾病基础的房性期前收缩患者，首先应治疗 基础疾病，去除诱因。心律失常发作时可以应用受 体阻滞剂控制心室率并减轻症状室上性心律失常3.室上性心动过速n 阵发性室上性心动过速绝大多数为旁路参与的房室折返性 心动过速及慢-快型房
11、室交界区折返性心动过速，这些患者一 般不伴有器质性心脏病，导管射频消融已成为有效的根治办 法。 受体阻滞剂可用于控制心室率，缓解症状。同时受体 阻滞剂(如阿替洛尔或美托洛尔等)可以预防此类心律失常的频 繁发作。n 应该注意，对于任何室上性心动过速并存预激综合征伴有 旁路前传的患者，应避免应用受体阻滞剂。因为受体阻滞 剂虽然可以降低房室结的传导却不能降低旁路的传导，而经 由旁路的快速前向传导可导致血流动力学不稳定室上性心律失常4.心房扑动心房扑动时应用受体阻滞剂可减慢心室率，但是不能有效地 转复心律。可以和其他抗心律失常药物配合应用，在控制心 室率的同时转复正常心律室上性心律失常5.心房颤动心房
12、颤动的抗心律失常治疗包括控制心室率以及 转复并维持窦性心律。 受体阻滞剂能够有效地 控制心房颤动发作时的心室率，尤其是对由运动 所诱发的心房颤动快速心室率，其 效果优于洋地 黄类药物室上性心律失常5.心房颤动对于持续性和永久性的心房颤动患者，联合应用受体阻 滞剂和地高辛可以有效地控制运动和休息状态下的心室率 。对于快速心室率不伴预激综合征以及急性心肌梗死后心 房颤动需要紧急控制心室率的情况，静脉应用受体阻滞 剂是合理的。但需要排除有明显心功能不全、高度房室传 导阻滞和支气管痉挛等情况。静脉用药中需监测 患者是 否有低血压和心力衰竭的发生。在转复窦性心律方面， 受体阻滞剂并不具有转复窦性心律的疗
13、效，但是有助于提 高复律的成功率和预防复律后心房颤动的复发。室性心律失常1.室性期前收缩大多数室性期前收缩不伴器质性疾病，预后良好，不需 要常规抗心律失常药物治疗。应去除患者诱发因素，对有 精神紧张和焦虑者可使用镇静剂或小剂量受体阻滞剂， 其治疗终点是缓解症状，而非减少期前收缩的数量。对于 基础伴有缺血性心脏病 的患者，可应用受体阻滞剂作为 治疗首选，一般考虑应用具有心脏选择性但无内源性拟交 感作用的药物。 受体阻滞剂不仅能有效减少和预防室性 期前收缩的发生，而且可预防缺血事件的发生，改善预后 。室性心律失常2.室性心动过速和心室颤动受体阻滞剂一般情况下不用于室性心动过速的终止，但可 以有效预
14、防以下类型室性心动过速的发作：n 肾上腺素能亢进所引起的室性心律失常（包括运动、术 后、甲状腺功能亢进、嗜铬细胞瘤、焦虑、二尖瓣脱垂以 及急性心肌梗死后早期的“电风暴”等)；n 起源于右心室流出道的儿茶酚胺敏感性室性心动过速， 特别是无器质性心脏病的患者；室性心律失常n心肌梗死的急性期内，心室颤动或血流动力学不稳定性室 性心动过速的反复发作（通常需要紧急电除颤和复率）;n多形性室性心动过速（静脉注射受体阻滞剂）；n慢性心力衰竭合并室性心动过速（ 受体阻滞剂同胺碘酮 一样是首选的抗心律失常药物，同时受体阻滞剂还能显 著降低心室颤动和猝死的发生率）。室性心律失常3.心脏性猝死Faramingham
15、心脏研究表明，心脏性猝死中90与心律失 常相关，而心律失常性猝死中，80与室性快速性心律失 常相关。循证医学资料表明， 受体阻滞剂能够降低心律 失常的病死率和发生率，也是惟一被证明能够降低猝死的 药物，这一作用是其他药物不能替代的。受体阻滞剂临床应用小结1、多种危重、常见的心血管病存在交感神经激活，受体阻滞剂治疗有效2、多种危重心律失常与交感神经激活相关，与缺血相关，治疗有效，降低猝死3、 受体阻滞剂对离子通道作用广泛，治疗心律失常谱广受体阻滞剂应用的剂量及使给药方法常用的受体阻滞剂常用受体阻滞剂-体阻滞剂的效能比值:是指与心得安的阻滞作用相比的比值口服药物 阻滞剂效能比值静脉药物 阻滞剂效能比值美托洛尔1美托洛尔1阿替洛尔1艾司洛尔0.02比索洛尔1卡维地洛10普萘洛尔11.口服受体阻滞剂：用于一般的、慢性的快速性心律失常1)美托洛尔:25mg、2次/天2)阿替洛尔：12.525mg、 3次/天3)普萘洛尔：10mg 、3次/天根据个体情况、治疗反应和心率增减剂量受体阻滞剂使用方法2.静脉注射受体阻滞剂： 用于突发的极快速性心律失常的急诊治疗静脉给药的特点1）起效快2）疗效明确3）可反复给药4）半衰期短5）获得较为完全的受体阻滞作用受体阻滞剂使用方法静脉注射美托洛尔（Metoprolol）药代动力学1)起效时间：2 min2)达峰时间：15 min3)作用衰减时间：1
