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1、血栓形成机理及溶血栓药物的 研究进展讲解：张荣春主要内容v一、血液v二、凝血机制v三、血栓及其形成机理v四、溶血栓药物及其发展v五、Newsv六、外文文献一、血液v血液是流动在心脏和血管内的不透明红色 液体，主要成分为血浆、血细胞。属于结 缔组织。血液中含有各种营养成分，如无 机盐、氧、以及细胞代谢产物、激素、酶 和抗体等，有营养组织、调节器官活动和 防御有害物质的作用。二、凝血机制v2.1 凝血（Blood Coagulation）v凝血：血液凝固，是指血液由流动的液体状 态变成不能流动的凝胶状态的过程，是生理 性止血的重要环节。血液凝固的实质就是血 浆中的可溶性纤维蛋白原变成不可溶的纤维
2、蛋白的过程。 v2.2 凝血途径三、血栓及其形成机理v3.1 血栓（thrombus ）活动物机体在心脏或血管内某一部分因血 液成分发生析出、凝集和凝固所形成的固体 状物质。 v3.2 血栓的形成（thrombosis） 在活体的心脏或血管腔内，血液发生凝固 或血液中的某些有形成分互相粘集，形成固 体质块的过程，称为血栓形成。v3.3 机体的溶纤系统在哺乳动物血液中存在一个溶纤系 统，它担当溶解血栓的作用。在纤溶 酶原激活剂（PA）的作用下，纤溶酶 原（Pg）转变成纤溶酶（Pm）,后者 将血凝块上不溶性纤维蛋白降解为可 溶性产物，从而使血栓溶解。血液中有两种PA，一种来自血管内皮细胞 的组织型
3、纤溶酶原激活剂（t- PA），另一种 是由肾细胞分泌的单链尿激酶激活剂（scu- PA）。在正常情况下，血液中只存在少量PA， 生成微量Pm，而纤溶酶原激活剂- 1（PAI- 1 ）和2- 抗纤溶酶原（2- AP）这两种抑制 剂占优势，并保持该系统的平衡。当机体出血时，通过形成纤维蛋白完成止 血过程。但是，如果纤维蛋白长期存在于血 管内，就会引起血管内腔狭窄、闭塞和末梢 功能障碍，发生血栓性疾病。v3.3 影响血栓形成的因素v3.3.1 血管壁的改变：损伤的血管内膜粗糙不平，使血小 板易于粘集，同时，内摸损伤使内皮 下的胶原纤维暴露，后者可激活血中 的因子，并进而激活内源性凝血系 统；损伤的内
4、膜所释放的组织凝血因 子又可激活外源性凝血系统，引起血 液凝固促使血栓形成。v3.3.2 血流速度的改变：血流速度的改变包括血流缓慢、漩涡形 成和血流停止等。由于在正常情况下，血 液中的有形成分在血流中轴流动，与血管 壁之间隔着一层血浆。当血流缓慢时，此 种轴流消失，血小板逐渐析出从而进入边 流并同损伤的内膜接触而发生粘集；同时 ，粘集的血小板及局部形成的一些凝血因 子，也因血流缓慢不易被稀释和冲走，这 些都有利于血栓形成。因此，血栓常发生 在血流缓慢的静脉中。血流中的涡流在血 栓形成中也有重要意义。血液中的涡流能 促使血小板从血流中分离、沉淀和粘集而 逐渐形成血栓。3.3.3 血小板的改变：
5、许多实验证明血小板在血栓形成中起重要 作用，血小板的数量、释放的物质等都与血 栓形成有关，如血小板数量超过100万/mm3 形成血栓的可能性大大增加；幼稚的血小板 粘附，聚集的能力强于成熟的血小板。v3.3.4 促凝物质的影响：促凝物质进入血液使血液出现凝固性 增高的病理状态促进血栓的形成。v3.3.5 血液流速的改变血液在流速低时，粘度增高，血粘度 的增高又会引起红细胞变形性降低和聚 集性增高，使粘度进一步增高，使血流 进一步变慢，这样有利于血小板的粘附 和聚集。v3.3.6 其他因素：在生理或病理情况下，使血液中凝血因 子增多或抗凝功能减弱，纤维蛋白溶解 系统功能受到抑制，以及血液中脂肪酸
6、 过高都会使血栓更易发生。四、血栓治疗v血栓栓塞性疾病：由血栓造成某处管道闭塞 所导致的一切病变。随着人类寿命的延长， 血栓栓塞性病变也在明显增加，因而近年来 血栓栓塞症及其治疗方法受到了人们的广泛 关注。v临床疗法共有3种，即外科手术、抗栓疗法和 溶栓疗法。v前2种疗法均有较大缺陷，目前研究的重点主 要在于溶栓疗法和血栓溶酶的研究。 4.1 抗栓疗法v4.1.1 抗栓药物 :预防血小板聚集（抗血小板聚集剂） ；抑制凝血过程（抗凝剂）；清除循环中的纤维蛋白原（去纤维蛋 白制剂） v使用的药物有肝素（Heparinum）、噻 氯匹定（tidopidine）、氯吡格雷（ clopidogrel）、
7、利多格雷（ridogrel）、 西卡前列素（cicaprost）、蛋白质C（ PC）、抗凝血酶（AT），水蛭素 （hirudin）及其衍生物（hirulog， hirugen）等 v水蛭素：水蛭始载于神农本草经vHzycraft于1884年首先发现医用水蛭 的提取物中含有抗凝血的物质v1957年 Markwardt 从医用水蛭中成功 地分离出这种抗凝物质的纯品，并定 名为水蛭素。v水蛭素是凝血酶的直接抑制剂，它与凝 血酶的活性中心的可识别位点牢固结合 ，并且结合区域大大超过活性中心，两 者紧密接触，形成高度稳定的非共价复 合体，使其不能与血纤维蛋白原结合， 从而抑制凝血酶的活性，因此具有抗凝
8、、抗血栓等药理作用。vhirulog和hirugen是从水蛭素结构衍化而 来的，它们的药理活性及作用与天然水 蛭素基本相同。v缺陷：疗效低，副作用明显，需要定期 进行血液学检测或需长期治疗，口服一 般无效等。v目前临床上比较合理的抗血栓治疗方法 为抗凝剂与抗血小板药物联合运用，能 抑制血小板活化和血纤维蛋白形成，对 病人已形成的血栓难以直接溶解，故主 要用于预防。 4.2 溶栓疗法 v溶栓疗法是使已形成的血栓直接溶解的 唯一疗法，即利用溶栓剂直接溶解血栓 或通过激活血液中的血纤维蛋白溶酶原 转化成血纤维蛋白溶酶来催化血栓的主 要基质血纤维蛋白水解。v在过去的10年中，用溶栓剂治疗冠状动脉疾 病
9、、肺栓塞、血栓性心脏病的比例有所增加 ，其中对急性心肌梗死（AMI ）、脑梗死的 治疗最为成功。v临床统计结果证明，用链激酶或组织血纤维 蛋白溶酶原激活剂使AMI的再灌注百分比从 13%21%提高到60%90%。v临床上已正式批准使用的溶栓剂有：链激酶 ，尿激酶，重组组织血纤维蛋白溶酶原激活 剂，对甲氧苯甲酰纤溶酶原链激酶激活合剂 复合物等。4.3 血栓溶酶研究进展 v最初使用的血栓溶酶是链激酶和尿激酶 v链激酶（Streptokinase,简称SK）是从 溶血性链球菌培养液中分离提取出的一 种非酶糖蛋白，单链，分子量47 000 50 000。vTillet和Gavner于1943年首次发现
10、SK具 有溶栓作用，并于1955年将其用于临床 。vSK本身无酶活性，它不直接激活血纤维蛋白 溶酶原，而是首先以11的分子比与血纤维蛋 白溶酶原前激活物形成复合物，此复合物使 血纤维蛋白溶酶原构象发生变化，成为有活 性的复合物，再催化血纤维蛋白溶酶原转变 为血纤维蛋白溶酶，引起血栓内部的崩解和 血栓表面的溶解。 v优点：有效、其冠脉开通率为50v缺点：抗原性强、易引起变态反应，还可能 出现低血压，即副作用过大、禁忌症多、连 续用药不可超过7 d。v尿激酶（Urokinase,简称UK）是从人尿或肾 组织培养物中提取出来的一种丝氨酸类蛋白 水解酶。v 1951年Willams发现的存在于哺乳动物
11、尿中 激活血纤维蛋白溶酶原的水解酶。v1961年，Hansen最先将UK应用于临床。v1965年，日本将其制成UK制剂。v我国的上海生物化学制药厂于1990年正式获 准生产UK制剂。vUK在新鲜的尿中主要有两种类型：双链大分 子UK（HMWUK），分子量为54 000D；单 链小分子UK（LMWUK），分子量为33 000D。vHMWUK系天然存在形式，而LMWUK为前者 的自发降解产物或被同时存在的蛋白水解酶 降解HMWUK后产生，它直接激活血纤维蛋 白酶原而提高对血纤维蛋白的溶解能力，从 而达到溶解血栓的目的。v优点：无抗原性，无热原性，可连续用药半 个月以上。v缺点：选择性差，治疗的同时
12、会降解血纤维 蛋白原。v广东药学院学报(ACAD J GCP) 2000 ，16(4)第4期 杜冰等：血栓溶酶研究进 展SK和UK这两种药物在体内的半衰期 短，只有320 min，要使其达到应有 的疗效，必须大剂量长期用药，容易产 生全身性出血的倾向。v针对UK半衰期短的特点，1991年日本 有人提出利用尿激酶淀粉结合物改善单 独使用尿激酶的各种缺点并能充分且持 续的发挥尿激酶的活性。v为了克服SK的缺点，1986年，英国 Beccham公司成功研制了一种新的溶解 血栓药Eminase（茴香酰化的纤溶酶原 链激酶活化复合剂）。v优点：在45 min内一次性静脉给药（ SK、UK则需要灌注数小时
13、），不但给 药途径快速方便，而且溶栓作用持久， 不需要反复注射。 vSK的换代产品还有APSAC(acylated plasminogen streptokinase activator complex)。其商品名是anistreplase， 分子量为2.1710-22 kg(131 kD)，它 的形成是通过SK纤溶酶原复合物的活 性中心丝氨酸上引入一个可逆的酰基 基团，暂时封闭活性中心，但不影响 与血纤维蛋白的结合。vAPSAC在体内无溶栓活性，进入血液 后，能与血纤维蛋白结合，并发生脱酰 基水解反应，形成有活性的SK纤溶酶 原复合物，激活血纤维蛋白溶酶原。v优点：半衰期长达105 min，
14、给药时间 短，只需 min，并具有与纤维蛋 白结合的能力。v缺点：非特异性，具有抗原性，易发生 变态反应，还可引起低血压。vAT是血浆中最重要的抗凝血酶，它 能和已激活的凝血酶结合并使其灭活 。v肝素在血液凝固的三个阶段均发挥抗 凝血作用。vUK主要清除已形成的血栓。v还有报道采用UK和透明质酸酶合剂来 治疗血栓栓塞症，透明质酸酶本身的扩 散作用可以增加血流量，能大大增加UK 疗效。但上述这些药多为静脉注射或点 滴使用，所以药剂要求高纯度，导致价 格昂贵，而且并未克服UK和SK产生的 全身性出血的倾向。 v1963年，Heid从马来西亚产红口腹蛇 毒中提纯出一种抗凝物质安克洛酶， 治疗血栓栓塞
15、性疾病效果很好。v此后，各国学者对此进行了深入的基 础理论研究，并探讨用于治疗各种血 栓栓塞性疾病，我国发现尖吻蝮蛇、 蝮蛇、眼镜蛇、竹叶青蛇毒等具有纤 溶作用。v1984年获准生产蝮蛇抗栓酶（ Ahalysantinfarctasum），它是从蝮蛇毒中分 离、纯化所得的凝血酶制剂，具有抗凝、溶 栓、去纤、抗血小板粘附聚集、降脂、扩张 血管等多种功效，因而广泛的用于各种血管 闭塞及循环障碍性疾病，其效果与日本产东 菱精纯克栓酶一致。v不良反应：发热、头痛、嗜睡、头晕、皮下 出血、肢体胀痛等，同时还伴有频发房性早 搏、增生性龈炎、阴囊巨大型荨麻疹、过敏 性休克、多脏器严重出血、肝细胞性黄疸、 急
16、性肾功能衰竭等。 v为解决长期用药全身性出血的倾向，日本 旭化工业公司与兴和公司创产了人体正常 细胞培养生产tPA的方法。vtPA即组织血纤维蛋白溶酶原激活剂 (tissuetype plasminogen activator，简称 tPA或TPA)，是体内各组织中都含有的一种 丝氨酸蛋白酶，能选择的将血栓上的血纤 维蛋白溶酶原变成血纤维蛋白溶酶使血栓 溶解，在没有血栓时几乎无此作用，与尿 激酶等不同，血栓溶解时不伴有全身性出 血的倾向。v1991年tPA已上市，药品名为 Tisokinase，是由人肺二倍体纤维细胞 产生的526个氨基酸残基组成的丝氨酸 蛋白，分子量为1.1110-22 kg（67 kD ）。制剂商品名为Plasvata注射剂（东 洋酿造）和Hapase注射剂（兴和新药） 。vtPA是一条单链分子，可以经特异血纤 维蛋白酶作用在Arg275Ile276处断 裂形成双链，其N端重链包括的4个结 构功能：Finger区（即F区，可与血纤维蛋白 连接）E区（即类表皮生
