发育中的信号传导

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1、上海海洋大学上海海洋大学发育中的信号传导上海海洋大学传递烽火的狼烟信号传播图像的视频信号信号是什么？纯洁美好的爱情信号令人吃惊的外太空信号上海海洋大学是太空信号那般的虚拟飘渺吗？细胞信号 ：用来 介导细胞与细胞间、 细胞与组织间的相 互联系以调节细胞 生命活动的化学物 质或是视频信号那样的五彩斑斓吗？亦或狼烟信号那种的十万火急呢？细胞信号 (Cell Signaling）上海海洋大学细胞信号分子的种类 1、激素 2、神经递质 3、生长因子 4、细胞因子 5、无机物细胞信号是实实在在的化学物质！上海海洋大学细胞信号转导（cell signal transduction)是指细胞通过胞膜或胞内受体

2、感受信息分子的刺激， 经细胞内信号转导系统转换，从而影响细胞生物学功能的过程。上海海洋大学第一信使受体第二信使效应蛋白效应蛋白细胞膜受体 受体 细胞内受体信号转导系统 signal transduction system上海海洋大学B 族：胰高血糖素/ 血管活性肠肽/ 降钙 素受体族 C 族：神经递质/钙受体样受体族3具有酪氨酸激酶活性的受体 二细胞内受体 1. 胞浆受体：位于靶细胞浆内，如性激素受 体、肾上腺皮质激素受体 2. 胞核受体：位于靶细胞核内，如甲状腺素 受体感官，前庭受 体膜上的离子受体通道一 细胞膜受体 1含离子通道的受体 配体依赖性 电压依赖性 2G-蛋白偶联受体 A 族：视

3、紫红质、2肾上腺素受体受体族上海海洋大学细胞应答细胞骨架构型的变化基因表达的变化酶活性的变化细胞死亡程序的变化上海海洋大学信号级联放大（signaling cascade）从细胞表面受体接收外部信号到最后作出综合 性应答，不仅是 一个信号转导过程，更重要的是将信号进行逐步放大的过程上海海洋大学是什么“熄灭”了信号的传递？信号终止1.配体（信号）被降解、失活、重吸收 2. 受体被内吞 3.第二信使被降解 4.GTP被水解 5.信号转导蛋白被磷酸酶去磷酸上海海洋大学衰老干细胞信号 转导药物筛选其它生命 奥秘问题肿瘤细胞凋亡纳米技术当前围绕信号转导研究的热门话题上海海洋大学 TGF信号途径 Wnt信

4、号途径 Hedgehog hedhg信号途径 Notchnt信号途径 酪氨酸激酶受体途径 JAK-STAT信号途径 视黄酸（retinoic acid，RA）途径第一节 参与早期胚胎发育的信号调节途径上海海洋大学一、TGF信号途径 TGF：即转化生长因子是一类分泌性的信号分子。 TGF超家族因子包括30多个成员，可分为TGF、BMP、Activin等亚类。 TGF家族因子在早期发育中起着关键作用： TGF l，2，3，5：参与了细胞外基质形成和细胞分裂的调节； BMP因子：在脊椎动物及果蝇的胚胎背-腹轴图示形成过程中具有重要作用； Nodal(属于BMP因子亚类)：在脊椎动物胚胎中胚层的图示形

5、成及左-右轴的建立过程中起着关键作用。上海海洋大学 TGF类分子是以前体形式合成的，需要经过加工才能成为有活性的成熟形式，其成熟单体之间通过二硫键形成二聚体。 TGF类配体（与受体专一性结合的分子）通过其受体复合体激活下游信号传递。 其受体具有丝氨酸苏氨酸激酶活性，包括2个亚类，即I型和II型受体。一、TGF信号途径上海海洋大学I型、II型受体 I型和II型受体均为单跨膜受体蛋白，激酶活性区城位于膜内，但I型受体在膜内紧接着跨膜区有一个特征性的富含甘氨酸与丝氨酸的区域(称为GS区城)。 不同的TGF类配体结合不同的I型和II型受体，二者都是信号传导所必需的。上海海洋大学TGF配体首先与II类受

6、体(TR-II)结合；TGF I类受体(TR-I)也被募集到这一复合体中； TR-II会磷酸化TR-I的GS区域并使其活化。 TR-I单独不能结合TGF。BMP I型或II型受体可以单独较弱地结合BMP分子，但只有在I、II型受体共同存在时才具有高亲和力。研究表明：TGF信号传导受体复合物是一个异源四聚体，包括2个TR-I和2个TR-II分子。一、TGF信号途径上海海洋大学Smad蛋白Smad蛋白(果蝇中为Mad)在传递TGF类信号中起着关键作用。 脊椎动物至少有9个Smad ，依据共功能不同可分为3类，即受体调节 型Smad(R-Smad)、通用型(Co-Smad)和抑制型Smad。 TGF

7、 I类受体被激活后可磷酸化R-Smad。 R-Smad具有受体特异性，BMP受体可激活Smad1，5，而TGF、 Activin可激活Smad2，3。 R-Smad被活化后与Co-Smad(Smad4)形成复合体并转运至细胞核内调 节靶基因的表达。 抑制型Smad：包括Smad6，7。它们可与R-Smad竞争I型受体结合位点 而抑制其激活。 Smad 6也可通过与R-Smad形成无活性的二聚体而抑 制其活性。上海海洋大学TGF信号途径上海海洋大学Wnt信号通路的主要成员 Wnt蛋白(配体) Wnt受体 Dishevelled(Dsh/Dvl)蛋白 多蛋白复合体 -连环蛋白(-catenin)

8、糖原合成酶激酶 (glycogen synthase kinase-3，GSK-3) 轴蛋白(Axin/Conduction) APC(adenomatous polyposis coli)Wnt 信号途径上海海洋大学Wnt蛋白： 原癌基因家族编码产物 分泌性糖蛋白 人类含有19种wnt基因 尽管结构相似，但功能不同 具有不同的生物学活性上海海洋大学Wnt受体： Frizzled家族蛋白 低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP)Frizzled家族蛋白： 7次跨膜蛋白 胞外Cys富集域和跨膜域高度保守 人类有10个成员上海海洋大学上海海洋大学低密度脂蛋白受体相关蛋白：( Low density li

9、poprotein receptorrelated protein , LRP ) 单跨膜蛋白 胞外域直接结合Wnt蛋白 Wnt 辅受体 胞内部分结合轴蛋白 哺乳动物的两个同源体 LRP5、 LRP6上海海洋大学Dishvelled(Dsh/Dvl)蛋白： 胞质蛋白 Wnt信号转导的正性调节物 受体复合体的下游 -连环蛋白的上游 哺乳动物的3个同源体 DVI 13 含有CK1、CK2和轴蛋白结合部位上海海洋大学PDZ域：其名称来自于含有同样重复序列的3种蛋白 PSD 95 果蝇盘状巨大肿瘤抑制蛋白Dlg 哺乳动物闭锁小带蛋白ZO-1上海海洋大学多蛋白复合体：-连环蛋白(- catenin：首先

10、作为与E-钙依粘连蛋白(E-Cadherin的胞质域相互作用的人类蛋白被提出与果蝇的Arm和爪蟾的-连环蛋白同源 Wnt信号转导的重要中介物 N端 调节其稳定性C端 转录激活作用上海海洋大学- catenin上海海洋大学The Multiple roles of - catenin上海海洋大学轴蛋白(Axin: Wnt信号转导的负性调节物 小鼠的同源物称为Conductin 哺乳动物有2个同源体 上海海洋大学GSK-3 ( glycogen synthase kinase -3 : Ser/Thr蛋白激酶 组成性激酶活性 Wnt信号转导途径中的关键酶 人类的同源物 GSK-3 、GSK-3 上

11、海海洋大学APC ( Adenomatous polyposis coli : 抑癌基因编码产物 含有几个不同保守结构域的大分子蛋白 在Wnt信号转导途径中起重要作用 上海海洋大学Tcf/Lef(lymphoid-enhance-factor/T cell factor) ： 是一类具有相关的HMG盒的转录因子 已鉴定出4个人类同源物 表达具有组织特异性 以复合体形式发挥作用 无Wnt信号时，与阻遏物结合，抑制靶基因转录上海海洋大学多蛋白复合体上海海洋大学上海海洋大学Wnt通路的胞内信号至少可分为4个分支： 典型Wnt/ - 连环蛋白信号通路 平面细胞极性通路 Wnt/Ca2+通路 调节纺锤体

12、的方向和非对称细胞分裂的胞内通路 上海海洋大学1. 典型Wnt/ - 连环蛋白信号通路(canonical Wnt/ -catenin pathway Wnt配体 Frizzled, LRP Dsh/Dvl 多蛋白复合体 - 连环蛋白上海海洋大学上海海洋大学说明： -连环蛋白的稳定性与其磷酸化状态有关 Dsh/Dvl蛋白可抑制GSK-3活性 CK是调节-连环蛋白稳定的一个关键 正性调控分子 核内的- 连环蛋白与Tcf/Lef家族的转录因 子相互作用，激活Wnt靶基因转录 已知的Wnt靶基因有50多个上海海洋大学Modulators of Wnt- signaling上海海洋大学2.平面细胞极性

13、通路(the planar cell polarity pathway 激活JNK并指导非对称细胞骨架形成及细 胞形态的协同极化 不依赖于- 连环蛋白 涉及GTP酶Rho和JNK相关级联分子 Nkd蛋白是Wnt信号的拮抗分子但能激活JNK上海海洋大学上海海洋大学3. Wnt/Ca2+通路 最初证据来源于斑马鱼和爪蟾的研究 Wnt-5A能刺激细胞内Ca2+的释放 有Frizzled-2(Rfz-2)参与 Ca2+激活CaMK和PKC上海海洋大学上海海洋大学(二) Wnt信号与胚胎体轴和中胚层模式的建立 体轴的形成需要- 连环蛋白以及Wnt/ - 连环蛋白通路信号分子参与。 背前侧- 连环蛋白的聚

14、集 最早标志 - 连环蛋白的过表达，可诱导胚胎产生额外体轴。上海海洋大学 - 连环蛋白调节的典型Wnt信号参与前后轴的形成 - 连环蛋白敲除的胚胎， 可发生细胞的错误定位，从而不能形成中胚层。 抑制Wnt信号是脊椎动物体廓形成后期 阶段的关键因素。 Wnt拮抗分子能诱导头的形成。上海海洋大学(三) Wnt信号与器官发生 Wnt信号参与大脑的形成 Wnt 3a敲除的小鼠胚胎，大脑海马回发 育受损 Lef 纯合子突变可导致小鼠胚胎缺少全部 海马回 Wnt/ Lef/tcf基因协同作用，共同参与大 脑海马回的发育。上海海洋大学 Wnt信号参与生长锥的重建和多突触球 状环 (苔状神经纤维与颗粒细胞相接

15、触时 ) 的形成。 参与轴突形成的起始过程： Wnt 7 a能诱导苔状神经纤维中轴突和生 长锥的重建 Wnt 7a能诱导突触素的汇集上海海洋大学 Wnt信号参与脊椎动物的肢体起始和顶端外胚层脊的形成 三种Wnt信号分子( Wnt2b、Wnt3a、Wnt8c)是信号转导的关键诱导者。 依赖于与FGF信号通路的对话 FGF与Wnt 信号的信息交流也与内耳的形成有关。上海海洋大学(四) Wnt信号与细胞特化和干细胞分化干细胞 (stem cells) 存在于多种组织 分化为多种细胞类型的多潜能细胞 受刺激时，产生祖细胞(progenitor) 最终成为终末分化细胞Wnt信号/ - 连环蛋白信号通路控制了皮肤干 细胞的分化。上海海洋大学 皮肤干细胞存在于毛囊膨突 毛囊角质细胞 毛囊间表皮 - 连环蛋白基因缺失，阻止毛囊细胞系 分化 - 连环蛋白与LEF-1和TCF-3协同作用调 节皮肤干细胞向毛囊分化上海海洋大学上海海洋大学(五) Wnt信号与肿瘤发生 早期证据 小鼠乳腺癌 乳腺癌 Wnt通路异常 结肠癌、黑色素瘤、原发性肝癌 信号通路中成分改变，即：APC、轴蛋 白、 - 连环蛋白的突变或缺失