结核治疗新进展

《结核治疗新进展》由会员分享，可在线阅读，更多相关《结核治疗新进展（60页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、结核治疗新进展呼 吸 内 科 李 玉发展趋势 结核杆菌引起的慢性传染性疾病； 患病率相当高：717/10万/年(1979);550 /10 万/年(1984,中国);523 /10万/年(1990); 死亡人数最多的传染病,13万/年; 唯一单设病种医院：国家省县肺结核流行新趋势1.城市与农村两极分化；2.AIDS对肺结核：火上浇油！ 3.耐多药结核菌 -1993年WHO宣布：紧急状态！我国现状 发病率及病死率列传染病第二位； 唯一单设病种的医院。抗结核药物 一线药物：异烟肼、利福平、链霉素、吡 嗪酰胺、乙胺丁醇。 二线药物：PAS、丁胺卡那霉素、氟喹诺酮 类、TB1、1321TH。抗结核药物

2、新药： 吩嗪药：氯苯吩嗪 结核放线菌N 氨苄青霉素棒酸 新大环内酯类： 硝基咪唑类：（一）异烟肼（INH,H） 最低抑菌浓度MIC 0.020.05mg/L。 1912年发现，1952年证实有抗结核作用，最 适剂量0.3g/d,结核性脑膜炎达0.6 0.9g/d,对细胞内外结核菌均有杀灭作用，为 “全杀菌剂”。 约50在肝内乙酰化，黄种人80为快速乙 酰化。T1/2为0.51.5小时，慢速乙酰化 T1/2为23小时。（一）异烟肼（INH,H）不良反应： 末梢神经炎，表现为下肢冷、蚁行感，大剂 量时出现，用VitB6,但应分开服用。易发生 在慢性乙酰化者。 肝损害：快速乙酰化者更易发生。 中枢神

3、经系统：抑制单胺氧化酶，使组胺蓄 积。表现为兴奋、癫痫发作。所有精神分裂 症、癫痫者慎用。少食鱼类。（一）异烟肼（INH,H）异烟腙：作用较弱，中枢不良反应 少。应用于精神分裂症、癫痫者。现临 床应用甚少！（二）氨基糖甙类 1、链霉素（SM,S）：第一种抗结核药，MIC 0.51.0mg/L，用量0.751.0g/d，对细胞外 结核菌有杀灭作用，为“半杀菌药”。只在碱 性环境中作用(空洞)；但脓肿则不宜应用。 2、卡那霉素（KM,K）：作用仅为链霉素的一 半，MIC 2.510mg/L，不良反应多，肾耳毒 性大，已少用。（二）氨基糖甙类 3、丁胺卡那霉素（AMK）：对耐链霉素结 核有效，MIC

4、 48mg/L，对非结核分支杆 菌较好。 4、卷曲霉素（CPM）：作用仅为链霉素的 一半，MIC 18mg/L。耐药少是其优势。单向交叉耐药性：SM-KM-AKM-CPM不良反应：肾毒性；耳毒性，儿童慎用 ；过敏反应。须肌肉注射，不宜坚持！（三）利福霉素类 1、利福平（RFP,R）：MIC 0.020.5mg/L, 对细胞内外结核菌均有杀灭作用，称“全杀 菌剂”。最适剂量：810mg/kg,体重 50kg,用量0.6g ，qd,血药峰浓度12mg/L，T1/2为25小时 。须空腹应用。单独应用最易产生耐药性。 2、利福定（RFD）:体外试验作用较利福平 强，但临床疗效不如利福平，现应用较少。（

5、三）长效利福霉素类 3、利福喷丁（RFT）：作用较利福平强2 10倍，对非结核分支杆菌作用最强。半衰期 长，达812小时，12次/周，600mg。 4、利福布丁（RBT）：作用不如利福平及利 福喷丁，半衰期16小时，12次/周。口服 吸收差，生物利用度1220。（三）利福霉素类 5、偶氮甲基利福霉素（F22）：对结核菌作 用与利福平相近；对非结核分支杆菌作用较 利福平强，半衰期长，2040小时，1次/周 。 6、偶氮哌啶甲基利福霉素（F22Q）：作用比 F22口服吸收更好。 7、苯并恶嗪利福霉素：作用较利福平强。 8、利福霉素SV供注射用，1020mg/kg/d。新利福霉素类衍生物该类药物具有

6、以下特点：血浆半衰期长；对耐RFP的结核分枝杆菌具有一定的抗 菌作用；对NTM也有良好的抗菌活性； 对繁殖期和半休眠期结核分枝杆菌均有 抗菌作用（三）利福霉素类注意事项： 1、交叉耐药性。 2、共同的毒性：胃肠反应、肝毒性、流感综合症 。 3、类赫氏反应：发热,病灶扩大,发生率10，早 期13m。 4、肝损害过敏性：用药早期，SGPT明显升高；中毒性：长期用药后缓慢，轻度升高！（四）吡嗪酰胺（PZA,Z） MIC 12.5mg/L,只在酸性环境中有效； 对细胞内结核菌有杀灭作用，为“半杀菌 剂”，杀菌指数 0.5。 剂量：2030mg/kg/d,成人1.52.0g/d, 间歇用药2.03.0g

7、/d，须分次服用或顿服 。（四）吡嗪酰胺（PZA,Z）不良反应： 1、肝脏损害：当2g/d时出现，比较易发生。 2、关节痛：促进肾小管对尿酸的再吸收，使 血尿酸升高，并用利福平减轻，少食水产品。 3、胃肠反应：分次应用！ 4、过敏反应：皮肤应避日光。（五）乙胺丁醇（EMB,E） 抑菌剂，剂量1525mg/kg/d,成人0.75 1.0g/d。 主要不良反应：球后视神经炎，与每日剂 量有关，包括视力下降、视野缩小。（六）对氨水杨酸（PAS,P） 抑菌剂，杀菌指数 0, 剂量812g/d,口服 或静脉点滴，分两次服用；须与利福平分 服，间隔68小时。 不良反应：多见，如胃肠道反应、肝功能 损害、过

8、敏。（七）氨硫脲（TB1,T） 抑菌剂，无延缓生长作用，不能间歇用药。 剂量100150mg/d,分23次服，不能用于短 化方案。 不良反应：多见，如胃肠道反应、肝损害、 骨髓抑制，与乙硫异烟胺(1314TH)有单向耐 药性。（八）乙硫异烟胺（1314TH）、丙 硫异烟胺（1321TH） 均为抑菌剂，MIC 0.62.5mg/L，剂量10 15mg/kg/d，一般成人0.75g/d,分23次服用 。主要用于复治病人。 不良反应：多见，胃肠道反应5070、肝 损害2030、神经系统损害。（九）氟喹诺酮类药物二级抗结核药物！ 1、氧氟沙星：MIC 1mg/L 0.30.6g/d。 2、环丙沙星：M

9、IC 1mg/L 1.5g/d，口服吸收差。 有报道与利福平合用有拮抗作用，但在以后的研究 中未发现拮抗，现认为：所有氟喹诺酮类药物与利 福平有协同或无关作用。 3、左氧氟沙星：较氧氟沙星强，理论上MIC 0.5mg/L,口服易吸收 0.30.4g/d。 4 、加替沙星: 5 、莫西沙星:新型氟喹诺酮类药物加替沙星(gatifloxacin，GAFX)： 口服400 mg后Cmax值达434 gml，肺泡上皮表面衬 液、肺泡巨噬细胞和支气管黏膜的浓度分别为298，61 95和30 gml。血浆半减期长达14 h， 该药MPC 值为1gml，表明其选择出耐药突变菌株的可 能性也很小 。 MIC值

10、较LVFX低4倍，对快速增殖期结核分枝杆菌的抗菌 活性也优于LVFX，若以4gml的浓度其对快速增殖期菌 群的杀菌活性与INH 相仿， 并可明显增加INH 的杀菌作用，然而，RFP则抑制GAFX 的活性。 对于静止期的抗菌效果较弱新型氟喹诺酮类药物莫西沙星(moxifloxacin，MXFX)：与INH 相仿，其抗结核分枝杆菌的MIC值为0 12505gml，对耐药菌株的MIC值为2 4gml；MXFX对快速增殖期结核分枝杆菌的抗 菌活性优于左氧氟沙星，而对静止期的抗菌效果 略低。 口服400 mg后Cmax值达342gml，肺泡上 皮表面衬液、肺泡巨噬细胞和支气管黏膜的浓度 分别为59，54

11、1和20 gml； 该药MPC值为12gml，AUCMPC值高达 327，显示MXFX选择出耐药突变菌株的可能性 很小（九）氟喹诺酮类药物含有加替沙星或莫西沙星的治疗方案明显比 标准治疗方案或含氧氟沙星的治疗方案更 有效。如果用加替沙星代替乙胺丁醇，可 将标准的六个月治疗方案缩短至四个月.加替沙星:莫西沙星:（十）吩嗪类药物 氯苯吩嗪：MIC 0.5mg/L，0.3g/d，对结核 杆菌及非结核分支杆菌均有效。 不良反应多。（十一）-内酰胺类与-内酰胺酶抑制剂合用时可能有 效，如氨苄青霉素棒酸。（十二）新大环内酯类 罗红霉素 克拉霉素 阿奇霉素对结核杆菌及非结核分支杆菌均有效， 是治疗MAC的基

12、本药物。新型大环内酯类药物克拉霉素(clarithromycin，CTM) 脂溶性好，易透过分枝杆菌的脂质层，组 织细胞内浓度高，口服400 mg后Cmax为 2 gml，血半衰期为47 h。肺组织中 的浓度为血清浓度的10倍，细胞内浓度为 细胞外的9倍； 抗敏感结核分枝杆菌菌株的MIC值为025 20 gml新型大环内酯类药物阿齐霉素(azithromycin，ATM)对结核分枝杆菌的抗菌活性较弱，MIC值 为128 gml二、用药原则 早期 联用 规律 适量 全程联用 两种以上药物联合应用，单独用药治疗是 错误的。 一般认为：10*6条结核菌可能耐1种抗结核药；10*12条结核菌可能耐2种

13、抗结核药；10*18条结核菌可能耐3种抗结核药。 联用的主要目的：减少耐药规律 尤其是在巩固期。 用法：强化期：头23个月 qd;巩固期：后46个月 qod。 -用药不规律是治疗失败的主要原因!适量、全程 适量：按国人体重给予量； 全程：标准方案 1218个月，短程化疗 6 9个月。INH+RFP 为短期化疗方案INH+SM+PAS 为标准方案三、方法 两阶段治疗； 顿服； 间歇用药； 不住院治疗； 督导化疗。（一）两阶段治疗 强化阶段：23个月，每日给药，多联合 用3种以上药物。 巩固阶段：剩余时间，可间歇用药，23 种药物。（二）顿服将每日剂量一次服用，达到高的血峰浓 度，可提高疗效。抗生

14、素后效应：药物与细菌接触一段时 间，在药物降至MIC以下时，细菌在较长时 间内不再繁殖。（三）间歇用药延缓生长期210天，隔日一次或每周 两次，疗效同每日一次.胃肠不良反应也较大 ！（四）不住院治疗指轻症结核病的药物治疗 1,疗效 ? 2,复发率 ? 3,传染性?（五）督导化疗不规律用药是治疗失败的主要原因 全程督导短程化疗（directly observed treatment short-course, DOTS)四、化疗方案（一）、标准化疗：3SHP/15HP2SHE/10H2E2四、化疗方案（二）、短程化疗：1、WHO1991年：初治涂阳2HRZS(E)/4HR 2HRZS(E)/4H3R32、中国1991年：初治涂阳2HRZS(or E)/4HR每日 全程隔日四、化疗方案初治涂阴 2HRZ(s or E)/4HR 2HRZ(S or E)/4H3R3四、化疗方案-复治（三）、复治的定义：1、初治失败；2、规则用药满疗程后菌又复阳；3、不规律化疗超过1个月；4、慢性带菌者。四、化疗方案-复治强化3个月/巩固5个月 3HRZE(S)/5HRE/5H3R3E3 3H3R3Z