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1、S倍他乐克 在心力衰竭治疗中的作用S慢性心衰（CHF）是一种以呼吸困难、无力、 和液体潴留为主要表现的复杂的临床综合征。 它是由于任何原因的初始心肌损伤（如心肌梗 死、心肌病、血流动力学负荷过重、炎症等） ，激活神经内分泌，引起心肌结构和功能的变 化，最后导致心室泵血和(或)充盈功能低下。S据2003年的调查统计显示，我国心衰患病率为0.9% ，其中男性为0.7，女性为1.0，女性患病率高于男性 ，约有400万心衰患者。S近年来，人口老龄化和急性心肌梗死后生存率的改善 ，使CHF患者数量迅速增加。心衰发生发展阶段划分S阶段A （Pre-Heart Failure）：心衰高危人群，尚无心脏的 结
2、构或功能异常，也无心衰的症状和(或)体征。S阶段B （Pre-Clinical Heart Failure）：已发展成结构性心 脏病，但从无心衰的症状和(或)体征。S阶段C（Clinical Heart Failure）：已有结构性心脏病，以 往或目前有心衰的症状和(或)体征；或目前虽无心衰的症状和 (或)体征，但以往曾因此治疗过。S阶段D（Refractory Heart Failure）：有进行性结构性心 脏病，虽经积极的内科治疗，休息时仍有症状，且需要特殊 干预。心衰各阶段的防治措施S阶段A：控制危险因素和原发病，可用ACEI或ARB。S阶段B：阶段A的措施，酌情应用ACEI、受体阻滞剂
3、或ARB， 冠状动脉血运重建术，瓣膜置换或修补术，ICD。S阶段C：阶段A、B的措施，并常规应用利尿剂、ACEI、受体 阻滞剂，酌情加用地高辛。醛固酮受体拮抗剂、ARB可用于某 些选择性患者。CRT、ICD可选择合适病例应用。S阶段D：阶段A、B、C的措施，并可应用心脏移植、左室辅助装 置、静脉滴注正性肌力药、超滤法或血液透析。处理重要的合并 症（睡眠障碍、抑郁、贫血、肾功能不全等）。慢性收缩性心力衰 竭的治疗是慢性心衰治疗中必不可少的药物，NYHA、级均需无限 期使用，NYHA 级待病情稳定后使用舒张性心衰治疗逆转左室肥厚，改善舒张功能(II b类，C级)心力衰竭并发室性 心律失常首选和基础
4、治疗，用于心衰可降低心脏性猝死率(I类，A级)。无症状、非持续性室性心律失常：不建议使用受体阻滞剂之外的 其他抗心律失常药物。心力衰竭并发房颤心室率控制慢性心力衰竭急性 加重的治疗症状轻：增加利尿剂剂量而继续使用受体阻滞剂； 症状严重：需静脉使用正性肌力药物，可酌情暂时减量或停止使 用受体阻滞剂 急性心衰非受体阻滞剂应用指征，除有持续性胸痛，吗啡无效， 或进行性心肌缺血、心动过速者，可静脉注射美托洛尔( b类， C级)不同种类心衰中受体阻滞剂的应用对受体阻滞剂在心衰治疗中作用的 认识不断提高S既往由于担心受体阻滞剂负性肌力药理作用的影响，普 遍认为它不宜用于心衰的治疗。S自从20世纪70年代研
5、究者将受体阻滞剂用于心衰治疗， B受体阻滞剂针对慢性收缩性心衰的几项大规模临床研究 表明，受体阻滞剂能减轻患者症状、改善左室功能和功 能性容量，改善左室重构，进而降低患者入院率、病死率 ，并且患者耐受性较好。S1999年以来发表的几个大规模临床试验(MERIT-HF, CIBIS-II 和COPERNICUS)奠定了受体阻滞剂治疗心力衰 竭的有力地位, 以令人信服的证据结束了使用受体阻滞剂 治疗心力衰竭中存在的争议和困惑, 是具有里程碑式的临 床试验。 S目前，受体阻滞剂已经成为治疗心力衰竭的基本药物， 这是受体阻滞剂问世40多年来最大的进步之一。 S心衰的内科治疗措施已从短期、血 流动力学药
6、理学的模式转为更长 期的修复性的策略，目的是有力地 改变衰竭心脏的生物学性质。S在纽约举行的2012年美国高血压学会年会， 公布了美国学者Elliott教授等人关于受体阻滞 剂对死亡和心衰住院影响的荟萃分析结果。S该荟萃分析显示：整体而言，受体阻滞剂较 安慰剂在预防伴左室功能受损的心衰患者的死 亡和心衰住院方面疗效更显著。S研究人员对2001贝叶斯荟萃分析(Ann Intern Med. 2001;134:55060)进行了更新，增加了近期5 项临床 试验（ 美国卡维地洛试验，COPERNICUS, BEST, CAPRICORN,SENIORS）结果。此荟萃分析共纳入 27项试验(n=203
7、13) 。S在安慰剂对照试验中，死亡发生率分别为16% (安慰 剂: 1637/9792), 8% (卡维地洛:315/3819), 7% (美托 洛尔: 183/2477), 13% (比索洛尔: 209/1647), 28% ( 布新洛尔:415/1500), and 16% (奈必洛尔: 169/1078) 。受体阻滞剂治疗心衰的理论基础S心衰时患者的1受体下调，mRNA表达下降，参与受体减敏的G蛋 白偶联受体激酶GRK2增加，促进心功能恶化，而受体阻滞荆就是 通过1受体阻滞作用及降低GRK2水平，抑制受体下调，而保护心 功能。肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)的过度兴奋则加速心 肌重
8、构。除交感神经系统(NS)和RAAS外，内皮素、白介素等细胞 因子的持续激活能够导致心肌细胞的功能异常、损伤和细胞凋亡， 介导心肌重构。S受体阻滞剂阻断心脏的1肾上腺素受体，减小心脏收缩力和速 率，进而减小动脉血压和心脏负荷。此外，肾脏1肾上腺素受体 阻断抑制肾素的释放，进而减少血管紧张素和血浆醛固酮水平 。它们还有一个主要的作用，降低整个交感神经的活性。 S受体阻滞剂在心衰治疗的初期具有一定的负性肌力 作用，可能降低LVEF，但是长期治疗(3个月)后，则 可以改善心功能，提高LVEF。治疗412个月，则能 降低心室肌重量和容量、改善心室形状，提示其能够 延缓和逆转心肌重构。S另一方面，受体阻
9、滞剂能够减慢心率，延缓心室充 盈时间，有利于冠状动脉灌注，减少心肌耗氧量，降 低游离脂肪酸的释放，改善心脏能量代谢，并减少心 肌氧化应激反应，以及抗心率失常作用，降低猝死率 等而有利于心衰的治疗。S虽然对抗1受体激活(从而阻止其长期的有害作用)是所有阻滞剂 的通有性质并已被临床疗效所证实，但是最近发现的几个特性将 作为预测其有益作用的关键因素。这些因素包括受体多形性或 蛋白受体激酶调节受体的减感，以及特殊的阻滞剂辅助的药效学 属性。S目前受体阻滞剂的作用机制并没有完全阐释清楚，而且它们之 间的作用机制显著不同。不同的受体阻滞剂在药效动力学和药 代动力学特性方面也有明显不同。新型受体阻滞剂在对肾
10、上 腺素受体的亲合力、选择性以及部分激动活性方面不同于以往的 受体阻滞剂。这可能对它们的作用机制以及临床应用产生重要 影响.受体阻滞剂治疗心衰的适应症S(1)所有慢性收缩性心衰、NYHA I级病情稳定以及阶 段B、无症状性心衰的患者均必须应用受体阻滞剂，而且 需终身使用，除非有禁忌证或不能耐受。NYHA IV级者需 待病情稳定后，在严密监护下由专科医师指导应用。S(2) 受体阻滞剂应尽早开始应用，不要等到其他疗法无效 时才用，因患者可能在延迟用药期间死亡。受体阻滞剂 如能早期应用，有可能防止患者死亡。S(3)应告知患者：症状改善常在治疗23个月后才出现， 即使症状不改善，亦能防止疾病的进展；不
11、良反应常发 生在治疗早期，但一般不妨碍长期用药。S(4)一般应在利尿剂和ACEI的基础上加用受体阻滞剂。 禁忌证S(1)支气管痉挛性疾病、心动过缓(心率60次min)、二度 及以上房室传导阻滞(除非已安置起搏器)者均不能应用。S(2)心衰患者有明显液体潴留、需大量利尿者暂时不能应用 ，应先利尿，达到干体重后再开始应用。 受体阻滞剂分类S根据其作用特性不同而分为三类:S第一类为非选择性的,作用于1和2受体,常用药物为普萘洛 尔（心得安）,目前已较少应用;S第二类为选择性的,主要作用于1受体,常用药物为美托洛尔 （倍他乐克）、阿替洛尔（氨酰心安）、比索洛尔（康可 ）等;S第三类也为非选择性的,可同
12、时作用于和1受体,具有外周 扩血管作用,常用药物为卡维地洛、拉贝洛尔。 S研究发现，所有被证实能显著降低猝死发生的受体阻滞 剂都是高度亲脂性、脂溶性受体阻滞剂。S理论上认为亲脂性好、1选择性强、无内源性拟交感神经 作用的受体阻滞剂可能会使患者的治疗效果更好。美托洛尔S特点：亲脂性，1选择性，极大部分肝脏代 谢，胃肠道吸收，S酒石酸美托洛尔（倍他乐克平片）S琥珀酸美托洛尔（倍他乐克缓释片）酒石酸美托洛尔S自2002年国内一直应用美托洛尔平片治疗HF ，根据我国的研究和经验，包括国内核心期刊 800多例的报道，HF患者能从治疗中获益，且 耐受性良好。S因此，结合我国的国情，中国2007年慢性心 力
13、衰竭诊断治疗指南仍建议美托洛尔平片可以 用来治疗HF。 S1984 1千万个病人年1981 证明降低心血管事件1978 美国获得注册1975 首次获得注册O-CH2CHCH2-N-HCHOHCH2CH2-O-CH3CH3CH32COOH(CHOH)2COOH酒石酸美托洛尔琥珀酸美托洛尔S1986年最先在欧美上市的新型美托洛尔缓释片(倍他乐克缓释片)，采 用了各自均能作为独立恒速释放单元的多微囊技术。药片进入胃内迅 速崩解，微囊释放并广泛分布于消化道内，释放过程十分稳定，不受 进食、体液pH值、肠蠕动等生理因素影响。S与平片和其他常用的受体阻滞剂，如比索洛尔、卡维地洛等相比， 美托洛尔缓释片在药
14、代动力学和药效学方面具有显著优势，突出表现 为: S覆盖24小时平稳均衡的血药浓度；S能保持理想的选择性1受体阻滞效应；S降压谷峰比89%；S给药后18 h24 h 的1受体阻滞作用强，有利于控制血压晨峰。由于 给药次数 1日1次，不良反应明显减少，因而改善患者的依从性。SMERIT-HF的亚组分析表明：与安慰剂相比，对气道阻力的干扰 、对糖代谢的影响均无差别，特别是新发糖尿病并未增加；而 各种原因的撤药率更低于安慰剂组。因而，美托洛尔缓释片已 被广泛应用于CHF患者。美托洛尔相关研究SMDC研究美托洛尔治疗非局部缺血性心肌病 及轻至中度心力衰竭患者，在12个月时提高 了运动耐力、生活质量和心
15、功能，使得死亡和 需要心脏移植患者及心力衰竭恶化的联合危险 度降低了34(P=0.058)使列人心脏移植的危 险度显著降低(P=0.0001) 。SMERIT-HF研究(美托洛尔控释剂、缓释剂干 预充血性心力衰竭试验)共人选3991例缺血性 或非缺血型心肌病，NYHA心功能I级， LVEF40的慢性心力衰竭患者。S平均随访l8个月，美托洛尔起始剂量为 12.5mg/d或25mg/d，目标剂量每日200mg， 剂量在8周内逐步递增，实验结果提示美托洛 尔组较安慰剂组死亡危险相对下降34，猝 死率下降41，心率衰竭引起的死亡下降49 。 MERIT-HF Study Group. Lancet 1
16、999, 353(9169):2001-7随访月累积死亡率(%)安慰剂组 P= 0.0062 (校正后) P= 0.00009 (原始数据)美托洛尔组相对危险性降低 =34%03691215182120151050MERIT-HF 试验结果： 倍他乐克降低心衰患者总死亡率目标剂量的确定：S应尽量达到临床试验推荐的目标剂量或患者能耐受的剂 量。S治疗宜个体化，一般以心率为准：清晨静息心率55-60 次min(不低于55次min)即为达到目标剂量或耐受剂 量。 起始剂量目标剂量酒石酸美托洛尔6.25 mg, tid50 mg, tid琥珀酸美托洛尔12.5-25 mg/d200 mg/dS起始和维持必须从极低剂量开始，如美托洛尔 缓释片12.5 mg，每日1次，美托洛尔平片 6.25 mg，每日2-3次，如患者能耐受前一剂 量，每隔2-4周将剂量加倍；S如出现不良反应，可延迟加量直至不良反应消 失。S起始治疗时阻滞剂有时
